中药生产工艺变更,暴风雨的前兆?-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

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中药生产工艺变更,暴风雨的前兆?

发布时间:2017-03-24 16:33:30  阅读量:11451

作者:夏琼  来源:医药观察家

核心提示:征求意见稿成既定文件之时或是暴风雨来的前夜。

特邀嘉宾

烟台荣昌制药股份有限公司总经理 王荔强

摩贝(上海)生物科技有限公司高级经理 赵镇

上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司副总经理 方国民

本报特约观察家、力托管理顾问有限公司医药企业管理顾问 杨涛

监管部门的尴尬

医药观察家:日前,《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》(以下简称“征求意见稿”)下发开始征求意见。征求意见稿中对于已上市中药的工艺变更主要包括:生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。据您了解,征求意见稿发布的原因是什么?有什么意义?

杨涛:中成药多数是多种药材配方,成分复杂,存在有效成分不清的情况。过去由于中成药研发报批审核的漏洞,无论是工艺研究、临床试验,还是申报过程都出现了普遍的造假行为如报大生产工艺,而在实际生产中按照申报时的工艺根本做不出合格的产品,不是含量不足,就是浸膏量太大。所以,绝大部分中成药企业就自行调整配方及工艺,然后编造生产记录,有的企业仅仅是工艺过程改变调整,有的甚至连配方量都做了改变,这样的中成药无法保证其安全性和有效性。

这种普遍现象导致了药监部门的监管尴尬,不严格监管是失职,严格监管就会出现全国的中成药厂大部分都有假药劣药的情况,社会影响又太坏。此时,药监部门里外不是人。这次征求意见稿比2011年更加细致、具体和明确,就是想通过明确的指导意见让企业自行按照这个方案进行变更,并与工艺核查政策配套,便于以后理直气壮的监管与推脱责任。

这样做一定是有意义的,如给药企明确的路径与方法,避免药企和审批部门纠结。但,实际意义很难说,这些已上市中成药在刚上市时的工艺研究和临床研究可信度都不高,你证明变更后不影响药物的物质基础,不影响安全,不影响疗效有意义吗?还有中成药这么复杂的成分,你又如何去确认药物的物质基础没有变化?指纹图谱只是无奈之时的选择而已。

方国民:我个人理解是,国家整顿化学药的思路和方法已经很明确,解决化学药的办法相对中药来说,也简单一点,且有国际惯例可寻,其实际效果相信在两年后会显现出来。作为监管者来说,关于化学药政策上的事已经基本完成,剩下的工作主要是由企业来做,等企业上报资料后,他们核查审批就行了。由此来说,既然化学药问题已解决在望,下一步,当然是要解决中药的问题了。

而中药的问题,长期以来,主要集中在质量标准和生产工艺上,相信监管部门对这一点早已心知肚明。之前是先告诉企业要进行工艺核查,这次是再告诉企业如何把不规范的工艺给规范了,也就是工艺变更,所以说,征求意见稿的发布是监管形势使然,是水到渠成而已。

至于发布的意义,从短期来说,是进一步明确了企业如何变更中药的生产工艺,如何保证中药产品“安全、有效性、质量可控”,给企业指明了一条道路;从长期来看,“工艺核查+工艺变更”如果严格实施,将对中药行业产生深远的影响,中药生产批文将急剧减少,其意义不亚于化学仿制药一致性评价。

赵镇:个人认为征求意见稿发布主要有两方面原因,一方面是之前中药出了较多临床不良反应案例,有些事件还比较严重;另一方面是顺应中国近几年的医药政策规划,一步步提高行业门槛,提高集中度和国内企业竞争力。

医药观察家:据了解,此次征求意见稿是2011年《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》发布后,6年来首次更新,相较于近两年愈演愈烈的药品生产工艺核查,时隔6年后才更新,更新时间是不是有点太慢了?对此,您有什么看法?

赵镇:个人觉得也不是太慢。中药相对比较复杂,西药一般都是比较简单明白,而中药一是配方多,二是品种多,制定这样的变更指导原则是比较费劲的。

方国民:2011年《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》实际并没有真正实施到位,如果实施到位,相信这一次的征求意见稿发布的时间会更迟。虽说这一次发布的征求意见稿是对2011年《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》的补充和完善,但我认为,这一次的发布更像是“暴风雨”来临前的天气预报,是再一次告知,“补充和完善”倒是次要的了。

杨涛:慢与快是相对的,出台的政策需要一个过程,是慎重的,循序渐进的。

五大维度把脉工艺

医药观察家:相较于2011年版指导原则关注补充申请的项目,如变更药品规格或包装规格、变更生产工艺、药品有效期或贮藏条件、药品的包装材料等。征求意见稿则更关注的是中药生产工艺变所涉及药材前处理、提取、分离纯化等工艺的变更,归纳为三类,分别为“药材前处理的变更分类”、“提取纯化的变更分类”和“成型工艺变更分类”。在您看来,这透露出什么信号?

赵镇:这反映了对药材前处理、提纯、分离纯化的重视。目前市场上药材来源较为混乱、基原不明确,疏于鉴定和检验,不仅影响有效性,还影响安全性。比如银花事件,除了滥用硫磺熏蒸,相关企业还不按规定进行入厂检验、使用非药用部位代替药用部位投料。这就是前处理方面的问题了。

而提纯和分离纯化方面,提纯工艺的变更会引起物质基础的变化,品种安全性也会发生变化。除此之外,因提纯变更而产生的杂质和溶剂残留还是其不良反应的主要因素之一。

方国民:从“安全、有效性、质量可控”原则来说,理论上,“药材前处理、提取、分离纯化”等环节对产品质量和疗效的影响要远远大于“规格、有效期、贮藏条件、包装材料”等。而在中药的实际生产中,生产工艺不规范的问题恰恰远多于其它问题,同时,解决工艺问题的难度更大、成本更高。因此,征求意见稿更关注工艺变更,实际上是抓住了“安全、有效性、质量可控”这一原则的关键环节。由此推测,监管部门这一次是要动真格的了。

杨涛:从征求意见稿中,可以明显看到监管的重点与理念的变化,国家认为中药制剂质量控制关键点为药材前处理、提取纯化和成型工艺;而质量源于设计和设备服务于药品质量这些理念终于正式纳入国家级文件之中。

医药观察家:细究征求意见稿,其首次提出豁免条件。即如果通过其他科学研究获得充分的证据,证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响,可以不必完全按征求意见稿中的指导原则的要求进行变更研究的豁免。对于此做法,您是如何看待的?

杨涛:这只是留了一个活口和表现一种开放的姿态而已,没有实际可操作性,因为“通过其他科学研究”,什么科学研究会被CFDA认可,没有定论,没有依据,所以不可操作。

方国民:什么是“其他科学研究”?什么是“充分的证据”?有没有明确的标准?如果不明确,企业在实施时是无法自行判断的。个人建议,这一条可以参照化学仿制药一致性评价中关于豁免临床的思路,明确哪些具体情况可以豁免。

赵镇:豁免权在很多认证里都有先例,目的是减少重复实验,避免资源浪费。征求意见稿中的豁免也是有这样的好处的。不过短时间内可能没有太多企业能够享受到,这个条款还是需要细化且具有可操作性的豁免条件才靠谱。

王荔强:我认为还是很有必要的。很多在食品保健品行业,广泛应用的先进技术,比如高压提取、膜浓缩,其物质基础的安全性已经客观给出了,从这个意义上来讲,对比动则二期、三期临床时间、金钱的高消耗,这无疑给企业开辟了一条绿色通道,对行业整体技术水平的提升,起到了积极的作用。

医药观察家:另外,征求意见稿还首次提出药企要按照“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究,对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。对此,您是如何理解“质量源于设计”的?除此之外,您认为这样做的原因及意义又是什么?

王荔强:该理念来源于美国,贯穿于药品整个生命周期,对药品的研发、生产、工程质量管理、上市退市等进行了系统规范化的管理。它主要是通过试验设计,研究产品多重关键质量属性,建立满足产品性能且工艺稳定的设计空间,确立药品质量体系。那么,按照此理念开展生产工艺变更研究将有助于减少变更注册申请,减少不确定性和风险,能够有效的提高注册和药品管理的灵活性。

杨涛:“质量源于设计”这个理念从过去单纯依赖产品检验,到对生产过程的控制,再到产品的设计和研究阶段的控制,简单讲,就是从源头上强化注册监管,确保药品质量和安全。目前以专业技术人员的聪明才智是可以轻松将中成药成品做的达到各项合格检验指标,但是它是否安全、有效就不见得了。

方国民:“质量源于设计”,就好比一个人要想健康,就必须在出生时就少带一点致病基因,这样,他今后患病的可能性才会小一点;如果一个人在出生时就带有很多致病基因,那么,即使他后天努力锻炼并保持健康的生活习惯,他患病的风险仍然会比正常人大。

很多中药本身处方组成就很复杂,活性成分更复杂,这都造成了影响中药质量因素众多。在处方组成无法改变的情况下,按照“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究,对可能影响中药质量的因素进行设计与控制,就类似于天生易患病的人在日常生活中积极锻炼、保持健康的生活习惯一样,是对先天缺陷的一种弥补、一种改善。

医药观察家在此征求意见稿中,还首次提及了生产设备是为药品质量服务的理念。其实,无论是首提“质量源于设计”的理念还是生产设备是为药品质量服务的理念,都是在优化中药生产工艺,提高中药质量,除此之外,在您看来,还可以通过哪些方面来优化中药生产工艺?

王荔强:质量源于设计是一种理念也是一种系统的研究方法,产品研发以预先设定的目标为起始,根据合理的科学方法和质量风险管理,强调对产品和生产过程的认识,强调能预先识别影响产品关键质量性能的工艺参数。生产设备为药品质量服务的理念,是要求设备的变更首先要以产品质量的适应性为前提,避免不适应的设备。设备是作为工艺优化,变更的载体,运用全面质量管理的方法,广泛采集产品生产过程中的数据,运用医药统计分析工具,充分深入了解掌握产品质量特性与工艺参数的相关性,也是可以有效进行产品工艺优化的。

杨涛:中成药与传统中医药理论是相驳的。中医药的发展有两个派别,一个是“古为上”即越接近老祖宗的就是最好的,老祖宗的水平就是天花板,不论是中医还是中药的制备工艺都是如此,然而科学都进步了几千年,现在人的认知与古时候的认知是天壤之别。另一个是“现代化”创新性地发展中医药,但是这又搞成了四不像,中不中,西不西,这就是尴尬。

所以,我认为中成药光靠通过优化生产工艺是不能够取得发展的,必须与中医药理论体系的发展为基础。除此之外,要提高中成药的质量与疗效,国家必须花大力气从基础开始研究药材,药材的成分及不同成分在一起的相互作用等。

医药观察家:值得关注的是,无论是此次征求意见稿还是2011年版指导原则,都没有含括中药注射剂的变更研究指导原则。此次征求意见稿中则显示“由于中药注射剂的特殊性,已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。”在您看来,中药注射剂的变更研究指导原则要另行制定的原因是什么?

方国民:中药注射剂突破了中药传统的给药方式,与其他中药剂型相比,具有疗效确切、作用迅速的特点,在抢救神志昏迷、不能口服的重症病人和急救等方面,发挥着独特作用。但是,中药注射剂自“出生”以来就争议不断,争议的焦点是安全性。

从临床使用来看,如果使用不当,确实有一定的危险性,其不良反应的报道及严重程度也确实高于口服制剂和外用制剂。另外,中药注射剂的生产过程也比较复杂,对生产工艺和设备的要求都比较高,不同于一般的口服制剂和外用制剂。因此,监管部门在中药注射剂的变更研究上持更加谨慎的态度,另行制定指导原则,是可以理解的。

王荔强:无论是西药还是中药,作为注射剂,安全性是备受重视的。我想基于口服、外用制剂等不同给药途径的风险级别,我们应该充分考虑到提取、分离、纯化、制剂等工艺变更对药物基础的影响,所以,对于中药注射剂要建立单独的指导原则是无可厚非的。

赵镇:注射剂比较特殊,从用药途径上来说,静脉注射起效比较快,但不良反应案例也最多,这跟用药部位等都有关系,另行制定也很正常。

杨涛:没想好就不碰,这是原则,中药注射剂本来争议就很大,目前没有好的新的办法就不改,改了还容易出错,等待准备工作完成再出台也不晚。

质的改变会发生?

医药观察家:其实,一直以来,我国中药生产工艺的变更一直没有很明确的指导方向,此次征求意见稿的下发,给“摸着石头过河”更改工艺的药企一个方向,这无疑是一大利好,但有业内人称:对于很多企业,即便有了“指导原则”,或许仍是“死路一条”。那么,您是否赞同此观点,为什么?除此之外,在这种情况下,您对药企又有什么好的建议?

赵镇:赞同。如果全用西药的监管逻辑、分析方式,中药没法做的。中药里一味药就有很多种成分,这些指导原则如果纯走西药的路子,是很难让企业跟进推行的。另外一个是关于资金的问题。中药企业本身利润就一般,产品也多,如若按照这个原则,在成本、时间上都很难跟上。如果政府部门对这个政策的后续监管力度较大,很多中药企业是做不下去的,但这也应该是政府的目的之一吧。

王荔强:这个观点,我不是很赞同。任何一样东西都不是完美的,更何况是“摸着石头过河”。征求意见稿的颁布,目的就是引导行业严格秩序,给企业一个工艺改进和技术提升的突破口,使生产和监管有法可依,有章可循。

建议:作为企业,强化产品质量设计,增加设计空间,完善工艺变更前后的数据链条,是可以降低风险,提升质量,延长产品生命周期,变不利为有利的。但不可否认的是,像地方备案办法的跟进,各层级权限的明确划分,体外溶出,二、三期临床研究的适应性等问题还是非常有必要再进行深入探讨的。

方国民:凡事都有两面性,利好利空是对不同的企业而言的,正如化学仿制药一致性评价一样,对有的企业是“死路一条”,对有的企业则是“弯道超车”的好时机。对于大部分中药企业来说,可能必须要做“减法”,聚焦自身优势品种,集中资源和力量,把有限的资金、成熟的技术用到少数几个品种上,确保企业在这一轮的整顿中不被淘汰,毕竟,在江湖一片血雨腥风中,还能活着,是最重要的。

杨涛:对于药企来说,老老实实做人,认认真真做药这是唯一出路。制药企业一定要对自己现有产品工艺进行细致的排查梳理,发现问题及时着手研究申报,路本远起步就近,不能有畏难情绪,更不能有侥幸心理。

医药观察家:事实上,我国目前业内大部分药企都存在工艺变更问题,比如“偷工减料”等。那么,未来,在这种原则指导下,药企的中药生产工艺现状会有所改观吗?为什么?

王荔强:我国目前业内大部分药企都存在工艺变更的问题,但不是偷工减料。社会在发展、时代在进步,过去我们只有常压煮沸提取器的时候,水分的散失量很大,加水量自然就很多。之后,到热回流提取器时,水蒸气被冷凝器冷凝成水滴,再流回煎煮器内参与药物有效成分的提取。这个时候既节约水又不污染环境。就像煮汤,是开着盖子煮还是盖着盖子煮的道理一样,不能因此说企业在偷工减料。

很多时候,随着环境、药材、设备的变化,生产工艺是需要适当的进行调整的,未来中药生产工艺肯定会不断的改进,不断的发展。中药变更指导原则,正是给了企业这样一个指导方向,引导企业围绕产品质量在设计的可预测的风险范围内进行先进技术工艺的变更,来确保产品的安全性和有效性。

方国民:确实,目前很多中药生产企业都存在生产工艺变更问题,这种变更,往往不是企业的主观故意,而是不得已而为之。因为有些中药品种的质量标准本身就有问题,如果完全按照质量标准规定的工艺生产,是无法生产出合格的产品的。因此,企业只好在生产过程中对标准规定的工艺进行变更。绝大部分企业的这种变更,是不带有恶意的,是以保证产品质量为目的的。如果本次征求意见稿能在吸收行业内各方面的意见后正式公布实施,在“四个最严”的监管形势下,结合“工艺核查”,中药生产工艺现状肯定会发生质的改变。

杨涛:中成药企业的生产工艺现状一定会随着工艺核查、飞行检查等措施下逐渐好转,但是想在短时间内达到理想状态还是不要奢望,这是由于中成药的自身特殊性导致的。

赵镇:不好预测。预计最开始的表面工作,药企还是要做的,如果后续监管力度不大,估计药企还是跟以前一样随意变更,毕竟能活下来最重要。



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