注射剂一致性评价再掀行业淘汰赛-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

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注射剂一致性评价再掀行业淘汰赛

发布时间:2018-01-15 16:14:11  阅读量:5757

作者:彭立  来源:医药观察家报

核心提示:固体口服制剂一致性评价先行一步已至开花结果,而注射剂一致性评价的才刚刚起步。

从2015年正式开展一致性评价,到2017年底CDE发布第一批通过一致性评价的17个品种名单,这意味着一致性评价工作取得了阶段性进展。两年,说长不长,说短不短。固体口服制剂一致性评价先行一步已至开花结果,而注射剂一致性评价的才刚刚起步。专家表示,新一轮的企业淘汰赛已经到来,若目前还在观望等待那是不现实的。

特邀嘉宾

本报特约观察家、资深医药人 戴绪霖

本报特约观察家、华中科技大学医药卫生管理学院药品政策与管理研究中心研究员  陈昊

安徽九方制药有限公司总经理 谷先锋

武汉哈瑞医药有限公司副总经理 卢传勇

化药注射剂治理

不设窗口期更合理?

医药观察家:2017年12月29日,CDE发布了第一批通过一致性评价的17个品种名单,这意味着从2015年8月正式开始的仿制药一致性评价工作取得了阶段性进展。而前段时间,CDE发布了关于公开征求《已上市化学仿制药制剂(注射剂)一致性评价技术要求》(以下简称“征求意见稿”)意见的通知,您认为,这两条通知相继发布意义何在?

戴绪霖:第一批通过一致性评价的品种名单的发布,意味着中国一致性评价工作终于开始有了成果,而《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》公开征求意见,意味着中国一致性评价工作将进一步深化,观望等待是不现实的。

卢传勇:两条通知都是关于仿制药一致性评价的相关文件,是弥补我国药品研发、生产环节中欠下的历史旧账,也是落实执行两办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件中,鼓励创新、提质增效的总体部署的要求。

目前我国医药产业的矛盾已经发生了根本性的转变:由过去老百姓的基本医疗健康保障与医药产业缺医少药之间的矛盾,到现在老百姓对药品的质量与疗效的追求提升与目前医药产业低水平重复建设、质量疗效、创新新药不足之间的矛盾。目前从通知要求来看,CDE也是按轻重缓急,分门别类地进行仿制药一致性评价工作。

谷先锋:此次CDE发布17个药品名单,意味着几年来在CFDA铁腕治理下的口服药一致性评价工作,已经到了“开花结果”的阶段,同时也是给那些仍然在苦苦坚持的企业一丝慰藉:克服了眼前的艰难,明天或许阳光灿烂!

在取得阶段性成果的时候,总局适时推出了对《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》的征求意见稿,其意义在于:1、表明CFDA对我国化学仿制药开展的一致性评价工作,态度是明确的,决心是坚定的,方法是得当的;2、仿制药一致性评价工作是治理我国化药企业长期以来存在的小、散、乱局面,提高产业的集中度的有效途径;3、仿制药一致性评价工作,也是提高我国化学药制药水平,提升我国化药企业竞争力的重要手段。

陈昊:这两条通知都是关于我国药品批准文号当中的存量部分开展供给侧治理的内容。对于大家所关注的药品监管,基本用两个词可以描述:“创新要新、仿制要同”。在对创新药的概念、审评审批制度和监管作出调整,全面与国际成熟监管惯例接轨,解决增量部分的治理之后,着手对我国数量巨大、涉及面更加广泛的存量药品进行全面再评价和提升治理水平是必然之举。口服化学制剂仿制药质量与疗效一致性评价是药品供给侧改革第一阶段所面临的紧迫的、亟待解决的重要工作任务,在全行业高度重视、倾斜资源予以推进近两年时间,已取得阶段性成果。此时,针对存量药品文号中另一项极其重要、事关民生和行业规范建设的已上市化学仿制药(注射剂)的再评价工作必须列入工作日程。它同样具有社会、产业和行业治理各层面上非常重要的意义。

医药观察家:征求意见稿中提出,对于此次注射剂的一致性评价不设定窗口期。相对于“289目录”产品要求2018年底完成一致性评价的规定,此次注射剂一致性评价不设定窗口期的主要考量是什么?

卢传勇:意见稿只是“技术要求”性文件,所以文中没有明确此次注射剂一致性评价的时间、节点等问题,如果出台的是行政法规,就会明确窗口期的问题。鉴于注射剂一致性评价的工作量非常大,再加上口服固体制剂的评价工作还未结束,如何循序渐进,还需要探索与试点机制,目前应该不会设定固定的窗口期,但是政策肯定是鼓励企业谁主动开展此项工作,谁将受益。

谷先锋:个人认为此次不设窗口期,应该是主管部门在推行“289目录”的过程中总结的经验。鉴于“289目录”的一致性评价工作目前还处在焦灼状态,无论是企业的研究部门,还是第三方研究机构,工作负荷都不小,如果现在再把仿制化药的注射剂一致性评价确定一个具体的窗口期,无疑会给企业增添过重的负担,甚至会使企业产生不必要的恐慌;况且,如果口服“289目录”一切开展顺利时,在适当的时间提出注射剂的窗口期也不迟,这或许是更合理的一种方案。

戴绪霖:不设定窗口期,意味着企业有更多的时间考虑。一致性评价工作任重而道远,重在实效,而不追求表面的成绩。我注意到,CDE发布的第一批通过一致性评价的17个品种名单中,绝大多数都不在“289目录”中,说明只要市场有需要,即使不设最终完成时限,企业也会去做,如果市场不是那么明朗,即使设了最终完成时限,企业也不会积极地去做。

陈昊:与已上市化学仿制药(口服制剂)质量与疗效一致性评价问题相同的是,相当数量的注射剂品种存在临床疗效不确切、治疗依据不足、质量参差不齐的问题,产生原因同样包括科学认知不足、历史监管效能不足、研究基础薄弱和数据完整性不佳等。和口服剂型一致性评价问题不同的是,除了上述原因,相当数量的注射剂的质量、疗效欠佳的原因还存在如下情形:品种缺乏理论与研究基础、生产企业对法规遵从性不足、生产管理技术水平低下、无意或故意违背《药品管理法》和GMP及注射剂工艺指南从事生产等。针对注射剂存量治理,情况更加复杂,牵涉利益面巨大,个性化案例众多,因此,不设置窗口期,进行持续动态治理,更加符合注射剂行业现状。

前方高能

化药注射剂企业压力山大?

医药观察家:在征求意见稿中,对处方工艺技术的要求最为严格。例如:需提供直接接触产品内包材的除热原验证、加强辅包的细菌内毒素、微生物限度等检查。在您看来,提出的这些工艺要求和验证报告对于企业而言是否具有挑战性?

谷先锋:我觉得对于那些有实力的企业或第三方研究机构,以上处方工艺要求和验证应该没有问题,部分要求在仿制药批件的申报时也有提及,只是没有这么具体。需要说明的是,这些要求都是事关药品疗效和不良反应的主要指标,早应该严格要求。由此也能看出,本轮一致性评价后,我国化药注射剂的使用安全性也能上到一个新的台阶。

戴绪霖:我曾经负责过注射剂质量管理工作,认为相对于口服固体制剂,注射剂更难通过最终产品检验,如无菌检查,所以生产过程控制要求更严,对产品处方工艺设计要求更高,但这些要求,对于注射剂生产企业而言,都是最基本的要求,并不过分。

卢传勇:意见稿要求从处方、生产工艺等处方工艺角度进行研究和验证,同时对于原料药、辅料、包装等质量控制要求从不同角度进行规范,与国际接轨。目前我国药品生产技术与水平的不充分,不平衡的发展,造成了很多的生产质量风险,比如生产工艺不稳定;未遵循GMP;无菌、热原等未有效控制;包材相容性问题;可见微粒等未充分控制等,这些工艺要求和验证报告对于企业而言无疑是巨大的挑战。

陈昊:上述要求既涉及注射剂处方设计、制剂稳定性、包装兼容性等基础性技术资料的再研究,也涉及商业生产对注册工艺、GMP、技术指南的遵从性与一致性研究;既涉及注射剂品种的注册基础,也涉及药品生产企业日常对《药品管理法》和《药品生产质量管理规范》的遵从和合规;既有技术因素,也有管理因素。显而易见,这不仅是具有挑战性的技术性和管理性工作,也是关系到注射剂企业能否继续从事正常生产乃至能否合法存续的重要命题。

医药观察家:值得注意的一点是,征求意见稿中只提及特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)要做BE/临床试验。那是否意味着其他的注射液不需要做BE/临床试验?

卢传勇:注射剂进行一致性评价与口服制剂有不同之处,它经肌肉或静脉注射进入体内,而不经过胃肠道吸收,通常情况下不需要做BE,尤其是水溶性制剂;但是一些特殊剂型,如缓控释制剂、混悬剂、油剂、脂质体等需要BE验证血药浓度。

谷先锋:个人认为不需做。因为做BE/临床试验,主要针对改变剂型或是改变处方与生产工艺的产品,其他的注射剂既然没有改变这些指标,应该默认为生物等效。

戴绪霖:脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等注射剂存在药物释放过程,BE/临床试验是必须做的,普通注射剂不存在药物释放过程,直接溶解在血液中,BE/临床试验当然是不必要的。

陈昊:是否需要做BE/临床试验,取决于药物活性成分(及前体)在该注射剂型中是否存在释药体系,赋形剂和附加剂是否影响药物活性成分的释出、吸收、分布、代谢和消除。不存在上述情形的化学仿制药注射剂如果存在质量、疗效不一致问题,则往往源于不遵从法规、注册工艺,以及企业存在机会主义行为,这通常是违法问题了。

医药观察家:征求意见稿中第十点对改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价也做出了相应要求,面对这三种要求,我国企业应如何去做?其中的难点又在哪里?

戴绪霖:对改规格、改剂型、改盐基注射剂,首先应结合原研药品的上市情况,充分论证“改”的科学性、合理性和必要性,也就是说要具有明显的临床优势,如果这个问题没有论证清楚就贸然开展工作的话,很可能是竹篮打水一场空。

卢传勇:对改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价,更多的是要做再评价工作,要充分论证规格、剂型或者盐基变动的科学性、合理性和必要性。对于改规格,在适应症相同的情况下,不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群,其规格一般不得小于单次最小给药剂量,也不得大于单次最大给药剂量;对于改剂型要证明有明显的临床优势;对于改盐基要从药学和临床两方面证明改动的临床优势。我们认为这是对于过去“伪创新”的一次清算,很多没有临床安全性、有效性优势的产品,单纯从规格、剂型和盐根等方便做变动而追求特殊地位的药品将逐步退出市场。而对于真正从临床安全性、有效性和质量可控性等角度出发的改进型药品将脱颖而出。

陈昊:上述要求的背景是,过往许多药品生产企业通过“微创新、伪创新”对制剂进行非临床必要或依据不足的“逆向改造”,“研发”出大量改规格、改剂型、改盐基的注射剂。这些注射剂不排除部分品种具有一定的临床价值,但相当数量的品种存在研发基础薄弱、立项依据不足、疗效不确切、质量标准低下和参差不齐的问题。这些品种需要达到本次治理目标的要求,基本上面临从头做基础研发、工艺设计和放大、各项法规遵从的问题,其难度完全不亚于重新研究一个仿制药注射剂品种,挑战艰巨性可想而知。

洗牌范围更广

一致性评价已现蝴蝶效应?

医药观察家:其实目前的临床大品种许多都是注射剂,这次的注射剂一致性评价是否会加速该领域的洗牌?对于以注射剂产品为主的企业来说,如何面对这轮政策冲击波?

戴绪霖:一致性评价肯定会加速注射剂领域洗牌,淘汰一部分落后企业。注射剂企业应立即着手梳理现有文号,认真评估,有选择地开始注射剂一致性评价工作。

谷先锋:化药注射剂目前每年约有5000多亿元的市场份额,其中大部分是仿制药。本轮注射剂的一致性评价可谓范围广(所有化学仿制药注射剂)、标准高、要求系统、目的明确,企业如想投机取巧几乎不可能,所以对于拥有仿制化药注射剂企业必定是一次洗牌。面对本轮政策的冲击,企业应该从以下几方面考虑:1、认真对照相关要求,研究自家产品,拿出相应的决策;2、一定要根据自己产品特点、自身实力,量力而行,不在多,而在精,有所为,有所不为;3、与其他企业优势互补,进行整合,加盟大的“药界航母”,提升战斗力。

卢传勇:目前我国临床使用的西药超过70%是注射剂型,相对于口服固体制剂而言,注射剂的覆盖范围更广,终端金额更大,相关企业更多,对于行业的影响超过口服药品的一致性评价。我国注射剂产业发展迅速,注射剂型在终端市场份额占比最大,超50%。据相关机构的监测数据显示,2016年国内注射剂用药规模达7577 亿元,同比增长8.1%。其中,化学药注射剂占72%的份额。

对于以注射剂产品为主的企业以及已经走上国际化之路的大型药企来说,无疑又是一次发展机会,可以加快兼并重组步伐,将中小企业及其批文收入囊中。但对国内中小型企业来说,将是一次艰巨的淘汰赛,将进一步促进这些中小企业的转型和品种转让,而对于那些前期没有能力做口服固体制剂一致性评价、舍弃口服固体制剂品种经营注射剂的企业来说,注射剂一致性评价无疑是雪上加霜,他们将退无可退,弹尽粮绝,走向绝境。

陈昊:这是显然的。本次注射剂一致性评价,首先体现在对法规遵从的严肃性上,严格执行《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》,对于从事相对高风险品种的注射剂生产企业而言,这是前提条件,在这个层面上将会淘汰掉一大批生产质量管理水平低下的企业。其次,对注射剂品种的技术要求上,高门槛和高标准要求又将淘汰一批研究基础薄弱、技术能力低下和质量疗效不明品种的生产企业。

医药观察家:在“289目录”之后,注射剂一致性评价随之而来,您觉得对我国的仿制药将会产生哪些较大的影响?对于注射剂一致性评价的时间,您觉得是否会更漫长?

戴绪霖:第一批通过的品种总共17个,涉及企业只有7家,说明一致性评价确实起到了洗牌的作用,实力不济的企业很可能没法开展下去。对于注射剂一致性评价,个人认为不会像口服固体制剂一样,会等政策出来后那么长时间才会出成果,但全部完成的时间,一定会同样很漫长。

卢传勇:此举必定对我国的仿制药产生较大的影响,对于行业的影响超过口服药品一致性评价,医药供给侧改革再度提速,通过再评价的,享受化学仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的相关政策。但是基于注射剂一致性评价的难度更大,也比口服制剂涉及的面更广,技术实施难度更大,对于其限定一致性评价的时间,应该周期会更漫长,《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》也提出要在5-10年内完成注射剂的一致性评价,后续的政策法规应该也会按照这个时间节点逐步推进。

谷先锋:一致性评价是提升一个国家医药产业水平的一项重要举措,这将大大提高我国仿制药的整体质量,提升临床用药的有效性、安全性,也是考验企业技术实力、经济实力的主要方式,必定是我国医药产业转型、升级的重要推手。我们的邻国日本,通过几次一致性评价,使得全国的几百家制药企业最后留下来的仿制药企业仅30家左右。这种现象是否会在我国重演,我们期待着时间给出答案。

陈昊:这个不言而喻。对我国制药行业来说,存量的仿制药治理涉及企业和产品准入两个层面,一方面,存量巨大的仿制药批准文号由于监管要求提升,会有大量被注销;另一方面,存量同样巨大的企业数量,部分会被监管强化所淘汰,部分会被监管强化背景下的市场重压所淘汰。对注射剂生产企业来说,这一步来得会比口服制剂企业更快更猛烈,毕竟注射剂作为高风险品种是监管重点和焦点,也是事关国计民生的重要内容。

补漏拾遗

在上述文章中,笔者大致谈了一下自己对目前我国开展一致性评价的观点。但是在这里还需要补充两点:

一、关于第一批通过一致性评价的17个品种,大多数不在“289目录”中的考虑

第一批通过一致性评价的17个品种,大多数不在“289目录”中,说明企业的目标和政府包括监管部门的目标并不一致。企业更关心自己的利益,是否开展一致性评价,会首先考虑开展一致性评价的成本,后期能否通过市场收回,如果不能收回,自然就会选择放弃。政府在公布“289目录”的时候,首先关心的是老百姓基本用药需要。问题是,如果政府将基本用药管制得太死,企业没钱赚,为何还要投入?所以个人认为,要想企业关心基本药物的质量,积极开展一致性评价,光靠规定时限没用,必须同时想办法让企业有钱赚。

二、关于药品说明书的拟定考虑

公开征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见第十一条规定,采用最新版的参比制剂说明书拟定一致性评价药品的说明书。

除原研在有用途方面的专利保护,仿制药需要删减部分内容外,通常要求仿制药说明书同参比制剂一致,这是自然的,否则也就称不上一致,但考虑到参比制剂大都来源于境外,存在跨种族因素,所以不能简单地采用最新版的参比制剂说明书拟定一致性评价药品的说明书,而应提供种族差异方面的资料,如果存在明显的种族差异,就不能简单地与来源于境外的参比制剂说明书一致,而应根据临床试验数据修改说明书,只有有足够的证据证明没有种族差异,才能与来源于境外的参比制剂说明书一致。

(戴绪霖)