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药品检查“指南针”露真容

发布时间:2018-01-23 15:01:20  阅读量:6270

作者:攀登  来源:医药观察家报

核心提示:该“办法”施行后,将是药品上市许可持有人在药品研制、生产和流通环节应对检查的“指南针”。

为规范药品检查行为,保证检查质量,根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等有关法律法规,日前,国家食药监总局起草了《药品检查办法》(以下均简称“办法”),向社会征求意见。该“办法”对适用范围、检查定义和原则、职责划分、年度报告制度、检查方法和内容、检查结果处理和法律责任等作出了详细说明。该“办法”施行后,将是药品上市许可持有人在药品研制、生产和流通环节应对检查的“指南针”。

特邀嘉宾

本报特约观察家、第三方医药服务平台麦斯康莱创始人  史立臣

本报特约观察家、力托管理顾问有限公司医药企业管理顾问  杨涛

摩贝(上海)生物科技有限公司高级经理资深行业专家  赵镇

国药集团中联药业股份有限公司总经理  谢孔标

迟到的药品检查指南

医药观察家:梳理资料可以发现,此前并没有这样的一部专门针对药品检查的法规,药品检查的具体内容都散见于《药品管理法》、《药品质量监督抽查检验工作管理暂行规定》、《药品医疗器械飞行检查办法》等法律和文件里。此次总局组织起草“办法”的考量有哪些?近两年,飞检已经成为一种常态,该“办法”的起草是否与飞检结果不太乐观有关?

赵镇:其实,“办法”出台是很早之前就应该做的一件事情,飞检结果不乐观算是一个催化剂吧!不过,飞检结果还是“果”,还有很多“因”。中国药品行业的改革,很多东西最后都卡在药品监管上了,而药品监管又有很多卡在药品检测上,检测则多卡在方法上。这既是一个科学的事情,需要技术支撑,也是一个体系化的事情,需要投入精力去梳理。

史立臣:之前确实没有这样一个系统的“办法”。此次总局起草“办法”,可能是出于以下几个原因:第一,原来基本上是检查生产环节,药品上市前的研制过程是缺乏监管的,导致很多药企的研发人员协同数据作假,现在的“办法”将检查范围扩大,研发、生产、流通全覆盖;第二,以前,总局、各省局都有参与检查,而且双方的职责有所重叠,比如某一项,总局也检查,省局也检查,甚至有时候两级机构还存在冲突,需要明确责任划分;第三,之前对于检查出来的问题,省局是省局的处理方式,总局又有总局的处理方式,需要明确和统一。当然,出台这样一个“办法”,与之前的飞检结果不太乐观也有一定的关系。

杨涛:过去我国的药品监管是“严进、宽管”,企业“入场”的时候需要这样那样的认证,只要拿到认证就万事大吉,在实际的经营过程中为所欲为,也基本无人管束。由于企业有政府部门颁发的认证证书,所以在市场上就相当于有了政府部门的背书。同时,政府部门的惯性逻辑是“我已经认证了,发了证书了,企业没问题了”,认证是自己做的,检查出问题自己也不好交代,所以监督检查就不到位。这几重因素,导致药品市场乱象丛生,药品质量难以保证。“办法”的出台,将会使药监部门和企业实现职责归位,药监部门就是持续不断地监督执法,企业必须承担相应的法律责任。

谢孔标:总局起草“办法”是为了规范药品检查行为,保证药品检查的质量。原来的各种检查,包括飞检、日常检查、GMP检查、许可证验收检查等,缺乏总的指导原则,每一次检查都是不同的标准和规范,容易出现问题。“办法”的起草和飞检结果关系不是很大,其不仅针对企业,还针对监管部门,对检查和被检查双方,以及第三方的行为都进行规范。

医药观察家:以前的飞检,总局和各省局都有参与,此次的“办法”明确了总局和各省局的职责划分:总局负责全国药品检查管理工作,负责药品批准上市前研制过程和药物非临床研究质量管理规范,负责药品品种注册和药品上市后变更的检查,以及药品研制和生产有因检查等。而省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内批准上市后药品生产的检查和药品生产有因检查等。从这个职责划分可以看出,总局负担了绝大部分的检查任务,而省局的检查任务相对较小,这是出于什么考量?是否意味着总局在收权?这对于企业会造成什么影响?

史立臣:“办法”的职责划分,并不意味着省局的检查任务较小。省局主要负责本行政区域内批准上市后药品生产的检查和药品生产有因检查等,这一块的实际工作量很大,而且从原材料采购,到生产标准,到硬件软件,到人员场地,再到仓储,环节很多,检查内容也多。而药品研发,今后将是总局的检查重点。从宏观层面看,“办法”也不意味着总局在收权,今后总局还是要下放职权,但是要逐步下放,不能一下子全下放,主要是担心地方保护主义,担心“一放就乱”。按照“办法”明确的检查责任,对于药企来说,随着要求的趋严,检查力度的增大,其负担更重,压力也更大。今后,一家企业,每一周接受三次检查都有可能,如总局查研发、省局查生产、市县局查储存。

谢孔标:这其实也是借鉴了FDA的经验,是为了规范检查行为,统一检查标准,提升检查员的业务水准。无论是对美国企业的检查,还是国外企业的检查,都是FDA在执行,没有指定哪一个州的监管机构去检查。将研发、注册和GMP等检查内容纳入总局负责范畴,主要是因为总局有这样的专门机构,特别是上市许可的检查,总局统一检查,有利于检查标准的统一。事实上,不管总局还是省局检查,只要标准统一,对所有企业都公平、公开、公正,企业都能接受,就怕标准不统一,总局这样做,省局那样做,这是企业最害怕的。

杨涛:总局和省局的职责划分是合适的,绝不是收权,而且会行之有效。总局对检查的总体管理职责和产品上市前的检查是最重要的环节,也是高明之处。同时总局还负责有因检查,这无疑会对各省局形成威慑力和监督力。省局负责已上市产品的生产检查和有因检查,这样就明确了日常检查职责在省局,同时又给出了检查频次的要求,大大地提高了企业被检查的机会,企业的侥幸心理该收敛了。

赵镇:个人认为总局收权谈不上,这么做有一定的历史原因。其一,总局一直负责全面的药品检查,药品认证管理中心就是专门负责此事的;其二,虽然全国大部分的省市区都有药品检查机构,但各地工作范围、编制不太一致,不是“正规军”的“打法”,甚至少数地区的药品检查机构尚未建立起药品检查质量管理体系。从这个角度看,总局负责绝大部分的检查任务说得过去。

医药观察家:“办法”第二章《基本要求》第十四条要求:药品上市许可持有人应当建立药品质量管理年度报告制度,定期向食品药品监督管理部门提交年度产品质量回顾分析报告,重大问题应及时报告。这个年度报告制度在此前的药品上市许可持有人制度试点过程中并未提及,这里提出来是出于什么考量?此外,药品上市许可持有人究竟该向总局报告,还是向省局报告?您认为具体应该怎样操作?

史立臣:这可以说是一个创新举措。药品上市许可持有人和生产不是一回事,过去,生产环节出现质量问题是生产企业的事情,很多药品上市许可持有人将生产委托出去就可以高枕无忧,现在不行了。“办法”要求药品上市许可持有人必须保证生产质量,生产层面是否符合国家标准,有没有出过质量事故,药品上市许可持有人应该负责。生产环节的所有事项,药品上市许可持有人都要知晓,并要监督。个人认为,药品上市许可持有人还是应该向省局报告药品质量管理情况,毕竟在哪里生产,就向哪里的省局报告。

谢孔标:年度报告制度是个新的提法,蛮好的,原来的各种检查都没有这种制度。年度报告制度要求企业必须建立完备的自检制度,通过自检再上报,对于药品质量提升是有很大帮助的。个人认为,药品企业的年度报告,向总局、省局和市县局都应该报告。将来,总局应该会建立各个企业的检查档案,自检报告会进入档案里面,而且这个档案不仅总局有,省局和市县局也有。

赵镇:“办法”和药品上市许可持有人制度是从不同的维度考量的。后者基于持有人,需要考虑的点更多,所以当时就没有考虑到这个细节。而“办法”主要是从药品的维度,是为了减少药品的各种风险。从这个维度看,上市许可持有人就是监管过程中的一个关键点。年度报告制度主要不是向检查机构反映问题的,而是一种自检和督促的手段。

杨涛:不用纠结是向总局汇报还是向省局汇报,未来网上政务是可以解决的,总局会有后台数据中心,省局和市县局都是总局派驻机构的组织形式,在网上填报一份就行了,不复杂。同时,作为企业,一定会向县、市、省逐级呈报的。

组合拳式的检查方法

医药观察家:“办法”第三章《检查实施》明确了食品药品监督管理部门依据检查的内容,可采取跟踪检查、飞行检查、延伸检查、专项检查等不同的检查方式。这四种不同的方式分别对企业有什么影响?从过往的经验来看,飞行检查的作用是不是更强?

杨涛:飞行检查是根据问题开展的不预先告知的检查。过去,飞行检查之后的整改落实情况检查,是作为飞检的一个工作步骤,现在将其明确为跟踪检查,上升了一个高度。又通过专门的延伸检查,根据发现的问题来顺藤摸瓜,因为这些问题可能牵涉到被检查单位以外的企业,这可谓拔出萝卜带出泥,让违规者无处可逃。对一些特殊问题或风险,又启用专项检查来特殊对待。这一套组合拳,连成了一张网,由点突破,牵出一条线,然后带出一个面,从而实现药品安全质量无死角监管。相关企业不要心存侥幸,小心为妙。

史立臣:这四种方法应该说对企业都有影响。例如跟踪检查是针对企业整改落实情况开展的检查,说明该企业之前就有问题,看其是不是按照整改要求来做的。飞行检查之前大家都经历过,是突击性检查,而且很多都是有投诉了才检查。延伸检查其实也说明被检查单位是出了问题的。专项检查是针对企业的某一个层面进行检查,比如仓储,或者是时间性的检查,比如说1月份检查某几个点。这些检查方法,实际上是对企业整个环节的全程监控,对于企业来说,每一项检查都“跑不了”。

谢孔标:四种检查方式是针对企业的不同问题进行的检查。其中飞行检查是监管机构从社会上了解到反馈的不良信息,或者是一些质量隐患,在不通知企业的情况下进行的检查。而延伸检查可能是企业产品不合格,是其原材料不合格,或者包装材料不合格造成的,例如前几年的“毒胶囊”事件,就是一个延伸检查。今后,可能在检查药品生产企业的时候,原材料企业和包装材料企业都会同时接受检查。个人不认为飞行检查的作用更强,因为此前飞行检查一般是有了问题线索才去检查。将来这四种检查方式,可能都会作为常规检查,并联合运用。

赵镇:上述四种检查方法是针对不同情况的,倒不一定飞行检查的作用更强。有时候对企业来说,延伸检查发现的问题更多;而对某类产品来说,专项检查给相关企业的压力更大;飞行检查主要是突击检查或者暗访调查,对投诉举报的问题,甚至一些违法违规行为,更具有威慑力。

医药观察家:检查的类别有许可检查、常规检查、有因检查与其他检查等。“办法”要求对每家生产企业的常规检查每三年至少一次。此频次是不是太低了一点?总局确定此频次的考量是什么?

谢孔标:常规检查至少三年一次是有一定依据的,原来许可证换发、药品再注册、GMP换证,都是五年检查一次,将来,上述检查内容都有可能归到一种检查里面,现在的三年一次比原来的五年一次检查,频次还略高一些。事实上,三年一次只是一个检查计划,是为了避免对企业的检查有遗漏,在实际执行过程中,我估计每家企业每年都会接受一次这样的常规检查。

杨涛:三年一次的频率明显是低了一些。一个省药监系统有上万职工,而每个省的药品生产企业也就二百多家,三年一次,每年检查不到一百家,我们的药监人数与检查次数的比例远远低于美国FDA的数字。不过,定此频率,总局是考虑检查人员的数量和工作量的问题。目前我国药监系统专业人员的比例远远低于非专业人员,这是不合适的。我认为药监部门必须减少行政人员编制,增加专业人员编制,提高工作效率,增加检查频率。

史立臣:常规检查点比较多,面比较广,工作量比较大,如果每年都检查,不说监管部门忙不过来,企业也受不了,因此三年检查一次是可以理解的。趁此机会,企业可以对整个生产过程梳理一遍,看是否有不符合标准和规定的地方。

科学全面的处理方式

医药观察家:对于检查出的问题的处理,“办法”明确:存在下列情形的,应当采取暂停生产、销售、使用措施:1.被检查药品存在较大风险隐患,无法确保药品质量的;2.被检查单位的生产线存在较大风险隐患,无法确保药品质量的;3.被检查单位的质量管理体系混乱,不能有效运行,存在重大风险隐患;4.被检查单位存在重大风险隐患,不能保证其药品安全性、有效性和质量稳定性的。这四条是否科学合理?

谢孔标:上述四条的依据是《中华人民共和国药品管理法实施条例》,主要是针对药品监管过程中存在的重大风险所采取的措施。这四点比较全面,范围很广,从药品到生产,到管理,再到企业本身,与药品质量隐患有关的方面都涵盖了,还是很合理的。

杨涛:这四条都是原则,每一条后面都将会也必须配有执行细则与标准。单纯从这四个原则上来看,涵盖很全面,但是如果没有明确的执行细则,每个检查人员如何掌握尺度将是个难题,而且不便于执行。

赵镇:药品最重要的是安全、有效、稳定,我认为这四条是科学的,从点到线到面都考虑到了。既考虑了客观存在的隐患(比如具体的药品质量等),也考虑了人为隐患(比如企业的生产线、管理等);既考虑到具象问题(比如生产线现场),也考虑到抽象问题(比如管理体系)。

史立臣:合理与否不作评论,但对于药厂来说,暂停销售和使用是致命的。药品企业的风险隐患无处不在,可能存在于生产过程中,也可能存在于研发过程和原材料中,此外,对于质量管理体系,现在绝大部分药厂都乱,大型药厂也好不到哪儿去。例如云南白药,这几年每年都被爆出质量问题。“办法”列出的四点其实包含范围很广,灵活性比较大,可操作的空间也比较大,监管部门只要发现一点点隐患,都有权力要求企业停产,甚至停售、停止使用,这将会让企业很难受;而且,没有明确是按照批号来停止使用,可能一个批号出现问题,所有批号都要停止销售和使用。之前,很多企业对于监管部门的检查都抱着“无所谓”的心态,以“应付”了事,现在则无法“应付”了,必须严肃对待。

医药观察家:在严格的处罚之外,“办法”也创造性地提出了一点:被检查单位应当聘请第三方药品专业机构对其质量管理体系进行系统评估,向食品药品监督管理部门提交第三方评估报告。现在,行业是否有这样被各方认可的第三方评估机构?该机构今后在药品检查中到底会发挥什么作用?

谢孔标:从大的方面来讲,第三方评估机构是有的,比如ISO9001质量体系认证机构。但在医药行业,原来的检查机构都是国家行政机关,权力没有下放,所以缺乏这样的第三方机构。随着国家推行“放管服”,将来医药行业有可能诞生这样的第三方评估机构。当然,第三方评估机构首先要做到专业性,要政府和企业都认可其资质和征信。这样,如果企业的自检力量不足,就可以聘请第三方评估机构来帮助检查。第三方评估机构必须秉持一种公平公正的心态,检查完之后给企业提出整改意见,避免国家检查机构检查时查出问题。此外,第三方评估机构还可以提供咨询服务,帮助药企制作药品质量管理年度报告等。

史立臣:我国现在还没有这样的第三方机构,但在国外比较多,这些机构参与到药企的整个质量控制过程。总局提出这一点,可能是希望第三方机构能帮助企业进行质量管理,按照国家的要求给企业作指导,把企业应对检查的压力分解;同时,有了这样的机构,监管部门到企业进行检查时,更容易对接,也相当于分解了监管部门的检查压力。从国外的经验来看,第三方药品专业机构起到的是帮助、指导作用,而非监督,其报告只能作为检查的参考,不能作为检查的依据,因为谁也无法保证第三方报告的真实性。

赵镇:这种第三方评估机构虽然现在没有,但未来会衍生出来,而且会越来越重要,一是术业有专攻,二是能分担政府机构的压力。这在发达国家的药品检查监督里已经被验证了其有效性。

杨涛:目前行业内还没有真正的这种第三方评估机构。未来,第三方机构所能发挥的作用,仅仅是提供一个系统评估,最多再加一个风险评估,较长一段时间内作用不大。

医药观察家:请您总结一下,该“办法”对药品质量提升能否起到实质性的作用和帮助?

史立臣:业内人士都知道,药品质量是监管出来的。“办法”比以前的一些检查规范都系统化,责任明确,从研发到生产到流通全覆盖。未来,企业应对检查的压力会非常重,以前一些企业为了降低成本,做一些“小动作”,今后会越来越难,风险越来越大。整个药品质量会提升。

杨涛:“办法”是否对提升药品质量起到实质性的作用和帮助,取决于最终的执行情况。如果能够严格执行,必然会起到实质性的作用与帮助。事实上,大家也可以看到,最近两年的飞检次数增加,药厂的生产管理都规矩多了。

谢孔标:“办法”如果出台,肯定会对提升药品质量起到作用。因为“办法”规范了整个检查过程,明确了各方的职责。今后,总局可能会出台一个配套的检查细则,并对检查人员进行详细的培训,以提升药检人员的检查水平。