枪声打响,中药安全性再起波澜-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

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枪声打响,中药安全性再起波澜

发布时间:2018-04-02 10:43:19  阅读量:4416

作者:杨言  来源:医药观察家报

核心提示:中药是否被“冤枉”了?

随着国家对发展中医药的重视,以及“健康中国”战略的实施,中药的安全性受到广泛关注,其中不少人为中药“声援”,也不乏有人对中药“安全无毒副作用”表示质疑。中药是否被“冤枉”了?且看诸位专家怎么说。

特邀嘉宾

北京盛世康来中药营销策划有限公司 董事长 申勇

中国医药菁英沙龙理事长、和而咨询创始人 刘纯一

兰州佛慈制药股份有限公司 总经理 孙裕

河南信心药业有限公司 副总经理 李建光

上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 副总经理  方国民

中药肝损伤“不可控”?危言耸听!

医药观察家:近日,国家药品审评中心(CDE)发布了《中药肝损伤临床评价指导原则》(征求意见稿)(以下简称为《指导原则》),向社会公开征求意见。据了解,《指导原则》主要针对在研和已上市的中药制剂(含民族药)。临床使用的中药材、中药饮片、配方颗粒、中药提取物、民间草药等可参考执行。请问国家为何要专门制定这样一份针对中药肝损伤的文件?

方国民:引起肝损伤的原因很多,既有病理性的,也有药物性的,公众对病理性肝损伤如甲肝、乙肝等有一定的认识,而对药物性肝损伤的认识相对不足。特别是对于中药,公众普遍认为其来源于自然界中的动植物,很多还是药食同源,认为中药没有什么副作用,中药也因此受到公众广泛认可和普遍使用。目前,我国已成为全球最大的中药生产和使用国,但近年来,随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善,有关中药肝损伤的报道不断增加,中草药相关因素引起的药物性肝损伤越来越受到关注。为此,国家起草制定《指导原则》。

李建光:中药拥有数千年的悠久历史,从古至今,中国人治病最主要最常见还是依靠传统的中医药。俗话说“简便廉验”,就是指中医药用药方便、治疗有效、费用廉价。只是在过去一段时间里,国家忽视了这方面的发展,好在近几年,中药又开始引起各界关注,从上到下都非常重视,国家也陆续出台了不少相关政策,中药的“春天”来了。虽然“春天”来了,但是底子很薄,因为毕竟已经有三五十年国家没有重视这方面了。比如从1958年到现在,半个多世纪过去了,中医人数是零增长(指专门看病的中医),所以这种情况下就出现一个巨大的反差。因此当前国家还是非常重视中医药发展的。

申勇:其实,自《黄帝内经》开始,我国的历代医家都对中药的药效和安全性在不断地探索,如明朝李时珍《本草纲目》、清末张锡纯《医学衷中参西录》。目前常用中药饮片5000多个、中成药1万个批号,科技的发展、设备的完善,再一次重新审核中药,是非常必要的。有些中药的确发生过肝损伤的情况,这些年对肝损伤报道也较多,有治理说明行业在发展,这是正常的,也是为了保护中药行业良性、正常增长,毕竟其是中华民族的瑰宝。

刘纯一:目前中药生产和使用中存在诸多问题,中药的使用环境跟传统条件也发生了较大变化,中药导致的药害事件开始引起社会关注。对包括肝损伤在内的药物副作用进行临床评价,对于规范中成药的生产和使用,肃清中药面临的某些舆论攻击,科学认识和利用中药有重要意义。

孙裕:近些年中药及其制品所引起的不良反应有增多之势,中药中毒致死的病例屡见报端。目前我国是全球最大的发展中国家,医药卫生保障条件存在不平衡、不充分等问题,药品安全风险防控能力建设相对滞后。针对中药不良反应增多的趋势,国家出台这样一份针对中药肝损伤的文件,目的在于建立一套符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤风险评价与管理体系,指导患者科学用药,保障用药的安全。

医药观察家:部分临床研究指出,在引起药物性肝损伤的药物中,中药占据首位,其次才是抗生素等其他药物。对此,有观点就指出,与西药相比,中药的肝损伤问题更不可控。请问您是否认同此观点,为什么?

李建光:据个人了解,现在部分外国人吃的实际上就是我们中国的中药,只不过他们称为植物药。中药是很安全的,例如像河南的荆芥,经常是荆芥拌黄瓜来日常食用,又比如云南的鱼腥草等。药食同源已由最开始的八十多种,到如今达上百种,并在逐年增加,不少中药既是药物又是食物。

因此,中药是经过时间和百姓检验的。尤其是中成药,其经过熬制、压缩等多层工序,更多的只是物理变化,而西药则更多的是要进行化学反应。然而,现在还是有部分不专业人士,不尊重医学和中医药文化,说话措辞不严谨。至于肝损伤,西药也有,毕竟药物最终还是需要通过肝肾代谢吸收。至于中药说明书里“副作用尚不明确”的情况,也可以理解,一来是确实目前尚未发现,二来是中药方里讲究的是君臣佐使,各类中药材配伍,相互制约,力求将副作用降到最低。个人认为,专门在中药里谈肝损伤,有点夸大其词。  

申勇:首先我不是药学专家,也不是专业搞药物不良反应的,有些结论性的东西说不准。但从我上中医学院算起,到大学毕业做医生,再到后来从事中药销售行业这20多年的经验来看,长期服用某些中药造成的肝损伤肯定是有的,但比例应该远远小于西药。根据国家药品不良反应监测中心数据显示,2003年不良反应统计中,西药占90%,中药占10%;2013年不良反应统计中,西药占83%,中药占17%,这还是总的不良反应的数值,如果就中药造成肝损伤的比例,我觉得应该更小。因此,“不可控之说”个人认为是言过其实,危言耸听了。

方国民:有资料显示,药物性肝损伤已上升为全球肝病死亡原因的第五位。在目前使用的临床药物中,约有三分之一可引发药物性肝损伤。但目前大多数报道将中草药作为一个整体,与某一类化学药(如抗生素),甚至某一种化学药(如异烟肼)比较,从而得出中草药导致肝损伤药物所占比例较高的片面结论。另外,临床上中药与西药经常联合应用,一些中成药中也常含有西药成分,如新复方大青叶片、感冒灵颗粒、维C银翘片等均含有可致肝损伤的对乙酰氨基酚,消渴丸含有可致肝损伤的格列本脲,这就导致临床上很难确定肝损伤致病药源是西药还是中药。

其实,早在2016年发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》中,就将中草药按功效分为解表药、清热药等21大类,化学药分为抗结核药物、抗肿瘤药物等11大类,并将中草药和化学药分别作为一个整体进行并列比较,发现中草药引起的肝损伤所占比例低于化学药。因此,“更不可控”这种说法是不科学、不严谨的。

刘纯一:把中药整体的药物性肝损伤与单个或者单类化学药物相比较,其实也正说明了中药在安全性方面还是有优势的。中药肝损害集中于部分药材,目前单味药材致肝损伤的研究已经比较明确,如何首乌、雷公藤、川楝子等,含相应药味的中成药在肝损伤方面的临床评价确有必要。另外,还有一些民间区域性习惯用的草药,如土三七等,对这些药物的管理比常用药材和中成药的管理更有难度。但总体来说,中药肝损伤是可控的。

是药三分毒,安全性更高≠安全无毒

医药观察家:对于这样一份来势汹汹且针对性极强的征求意见稿,在您看来,是否有必要实施?其又是否能够得到业内人士的认可?

孙裕:有必要实施,近年来,随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善,中草药相关因素引起的药物性肝损伤越来越受到关注。由于缺少体现中草药复杂性特点的HILI诊断规范和标准,造成目前HILI临床诊断不准确等问题,此外,肝损伤药物的分类比较方式缺少统一认识。业内人士对此也比较棘手,希望相关研究尽快完善。因此,意见稿旨在系统评价相关中药的安全性及风险获益比,建立一套符合国情和中药特点的药物性肝损伤风险评价与管理体系,提高中药新药研发的成功率,促进我国中药产业和学科健康发展。如果这个《指导原则》能够切实落地,一方面虽然会有一批中药“倒地”,另一方面会让经过评价后的中药品种价值大幅提升,促进中医中药产业快速发展。

申勇:站在公平的角度上看,是有必要实施的。西药的说明书很长,包括药理药效、副作用等,但中成药的说明书大部分很短,在涉及副作用上,有近90%的中成药都写“尚不明确”,从严谨角度上讲不如西药,当然这也是有早期管理不完善的原因。况且行业要发展,就需要不断加以规范。俗话说:“不做亏心事,不怕鬼叫门”,那些掺杂使假、不认真做好中药提纯等工艺的人士可能会反对,但只要是真正为了行业发展的人士,应该会支持。

方国民:肝损伤作为药品不良反应的一种,因其发生率高、危害大,重者甚至危及生命,所以一直备受关注。一个药品上市之前,在临床前研究阶段,要进行毒理学研究,其中就涉及肝毒性,在I期和IV期临床阶段,还要考察药品的安全性和广泛使用条件下的药物不良反应,因此,从一般意义上的风险防控来说,出台这份征求意见稿似乎没有必要。但是由于历史原因,很多已上市中药未能严格按照药品研究和审评流程做相关实验,造成其说明书中不良反应内容项常为“尚未明确”,且很多临床使用的中药饮片、中药配方颗粒、民间草药等更是缺乏相关研究资料,导致风险不可控因素增加,因此选择中药不良反应中较为严重也较为典型的肝损伤单独出台临床评价指导原则,对药品研发、审评、监管、使用都有实际指导意义,对今后出台其他方面不良反应临床评价指导原则也有借鉴作用。

李建光:个人认为对于祖国传统中药,还是要严谨对待,要通过一系列数据、调研等来真正说明问题,而非简单地出这样一份指导原则。

医药观察家:《指导原则》甚至提出,针对已发生严重肝损伤的中药,或风险获益比不明确的中药,应严格限制其流通和使用,必要时考虑撤市。请问这对于一直以来号称“安全无毒副作用”的中药而言,是否是一个沉重的打击?

刘纯一:自古毒药不分,作为药物必有偏性,治疗作用的另一面必然伴有或多或少,或轻或重的副作用。中药相对的安全无副作用是客观事实,也是中药的优势。把中药的安全性绝对化,或者盯着中药药害事件夸大攻击,都是缺乏基本科学认知的。中药安全性评价势在必行,从细分领域入手可行性更强。风险获益比是一切药品评价的基本准则,中药亦然。历年来,相关部门已对有药物肝损伤风险的药物发布了多次风险提示,通过进一步的临床评价改良、限制或淘汰其中一部分药物,必将极大地降低中药肝损伤的发生。

申勇:首先这并不是打压。我从来反对“中药安全无毒”的说法,是药三分毒,个人崇尚“中药安全性高”的表述,中药本身就有一个药食同源目录,但西药没有这个特点。另外,文件中提到的限制或是撤市,这一点可以学习西方国家,不管中西药,不管企业大小,都有一套完整的流程,一是一,二是二,毫不含糊。这也非打击,而是行业良性发展的必然,时代在发展,社会在进步,老祖宗留下来的也要取其精华,去其糟粕。

方国民:从公众用药安全角度考虑,任何一种药物如果发生严重不良反应,都应严格限制其流通和使用,必要时考虑撤市,这一原则不仅仅是针对中药的。所以,对于一直以来号称“安全无毒副作用”的中药而言,这是一次正本清源行动,是还原中药本来的面目而已。如果因此导致部分中药的研发、流通和使用等受到影响,也不必过度解读,毕竟这个《指导原则》的目的是保证公众用药安全,也体现了政府以人为本的执政理念。

李建光:我觉得对于祖国医学中医药而言,是个打压,有点过多地按照西医学标准来看待中药。但中药不是按照标准来的,其讲究整体、辨证论治的观念。要知道,中西医是两个不同的理论体系。中药讲究传承,但现在很多东西还没有传承下来,要继承发挥。比如现代人的体质在不断变化,生活环境对人的影响很大,个体差异不一样,用药自然也在不断变化,还是要因时、因地、因人制宜地用药。

孙裕:对于已发现有严重肝损伤的中药,严格限制其流通和使用,这是在修改药品说明书与药品撤市之间降低其临床安全风险的重要措施。这是因为我国药物性肝损伤特别是中药肝损伤评价研究起步较晚,近年来虽然取得了长足的进展,但问题仍然突出,以肝损伤为代表的中药安全性问题一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。研究得不到位不能代表中药就不安全、副作用大,只要我们建立并完善符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤评价策略、方法和标准,科学合理地使用中药,中药依然是安全、毒副作用小的治疗首选。

成长与规范不可偏废

医药观察家:不言而喻,中药安全性问题已经引起了国家的高度重视,请问这次的《指导原则》能不能看做国家打响中药安全性评价的第一枪?另外,其对于中药临床研究是否具有指导意义?

方国民:安全、有效是对药物最基本的要求,也是中药走向世界、走向未来的必备条件。但近年来,中药不良反应的报告数不论从所占比例,还是绝对数量都呈急剧攀升趋势。国内一系列事件的发生也将中药安全性问题推上了风口浪尖。不难看出,中药安全性问题日益严重,已经引起了国家的高度重视。为加强中药安全性评价与监管,国家一方面通过加强药品不良反应信息通报来提示药品生产企业、医务工作者及公众注意其存在安全性问题;另一方面,通过出台中药上市后再研究方法对已有中药品种进行再评价,以提高临床应用的安全性和有效性。

国家对中药安全性始终高度重视,也一直在寻找解决办法。因此,《指导原则》并不能看做是国家打响中药安全性评价的第一枪,只是针对中药肝损伤这一特定不良反应提出了具体解决思路和办法,其对中药临床研究尤其是风险监测、风险评估、风险防控等具有较强的指导意义。

申勇:不算第一枪,应该是第二枪,2009年,国家食品药品监督管理局就发布过《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》。未来还可能有第三枪(针对中药成分的保健品、功能食品),这些都是为了行业良性、合理地发展。  

李建光:有可能,毕竟在这方面的临床数据确实很少。对于安全性问题,比如中药注射剂,西方医学就强调不输液,输液本身就是一种伤害,能口服就口服。近年来,国家在药品安全性做得比较好的方面,其一是禁止滥用抗生素,其二是禁止输液。

孙裕:从此次《指导原则》内容来看,无疑是对病人和中药发展都显示出了更加负责任的态度,从中草药本身因素、药物使用合理性、患者机体差异、中西药联合用药等方面对影响草药相关肝损伤诊断进行深入研究,对比世界不同诊断标准,增加了诊断的客观性和可信度,为临床研究奠定了理论基础,指导临床研究向正确的道路迈进。对于中国医药行业,尤其是中药行业或许都将带来一次剧变。

医药观察家:一直以来,毒性中药材通过炮制等方式在不少中成药中使用,也曾引起了一些争议,甚至一些普通的中药材使用同样被质疑。对于中药企业来说,《指导原则》在中药的开发,以及临床应用中能否提供一个依据或参照?

方国民:毒性中药材在古代方剂和现代中成药中的使用由来以久,在治疗一些特殊疾病方面也发挥了不可替代的作用,使用得当的话,疗效显著,安全可控,这一点应该无须争议。《指导原则》在中药的开发,以及临床应用中确实提出了很多依据或参照,可操作性也比较强。比如在中药开发方面,针对药材来源、炮制与质量,以及组方合理性等方面提出了一般考虑;在临床应用方面,提出“针对不同疾病、患者个体特点,应当重视中药临床使用的适应证、剂量、疗程、途径,以及特殊人群用药等对中药肝损伤的影响”,并在方证相应、剂量和疗程、特殊人群用药等方面提出了指导原则;在药物肝损伤的相关风险信号方面,列出了具体的临床症状及体征、生化指标、影像学检查、肝组织病理、生物标志物等方面的依据和判断标准,这些都具备很好的临床指导意义。

刘纯一:近些年来的中成药药害事件,有两个原因不容忽视,一是药材来源背离传统,如关木通的马兜铃酸肾损害;二是炮制问题,不同炮制品药性差别巨大。即使是有肝损伤作用的药味,典型的如何首乌,不同炮制工艺的情况下肝损伤作用有天壤之别,规范炮制是重要的改良手段。

李建光:中药会有炮制方法,数千年走过来,经过了漫长的历史检验和发展,已经很安全成熟了,有些时候,就是恰恰利用中药的毒性来治病。另外,近年来国人体质变化快,有些时候并不全是所服药物的问题,就像有人对青霉素过敏有人不会一样。对于中药材的安全性,还是应当从上游比如供应链方面来进行把控。

申勇:中医有句话是“大黄救人无功、人参杀人无过”,有些毒性药物我建议还是保留,可以加一些限制但是不要取消(就像西药的洋地黄类)。对于那些的确长期服用有肝损伤的中药,如果研究发现明确的,在未来的药物研发中还是规避为好。

医药观察家:近年来,中药现代化和标准化一直被提及,《指导原则》是否可以看成中药现代化和标准化的进步?其对中药现代化和标准化有何推动作用?

李建光:中医药讲究以人为本,不可能全方位照搬西方国家,中药还是要有自己的特色。而每个药厂所生产的中成药不同,标准自然也不同,这个标准还是应该交由药厂自己来定,而非过于拘泥于国家制定的死框架里。总而言之,应该要有个体化和差异化,这样才有利于中医药的发展。而所谓现代化,一定是在不改变原有方药配伍、炮制的基础上进行更新,来实现更方便、生产过程更快捷的目标,现代化必须尊重流程和工艺,要在不影响疗效的情况下。此外,在中药安全性等问题上,不能够把所有责任都推到药企身上,药是由医生推介给患者服用,如果医生本身就对中药不够了解,那必然会影响治疗效果,因此医生业务技能、临床专业性方面应该提升。各方面都要联动起来。

申勇:中国要走出去,必须用国际的语言、国际的标准,才有说服力。再加上中医药有疗效,比西药安全性高,而且有防病+治病、预防+调理的多重效果,是民族的瑰宝,要发扬光大。在规范中成长,在成长中规范,要相信“是金子总会发光的”。中药企业一定要认清形势,把自己的产品从药理药效等各方面规范发展,让自己更具有竞争力,低端落后的企业必然会被淘汰。

方国民:个人认为《指导原则》更侧重于临床用药指导和安全性评价,对中药现代化和标准化提及较少,仅对药材来源、炮制及质量提出了相关指导意见,但即使提及的如此少,相信也会对中药现代化和标准化起到一定的推动作用。

刘纯一:中医中药历朝历代都是在不断自我变革和更新的。中药在国家战略中承载了文化输出的重任,利用现代科研手段把常用中药的研究搞透,以标准化实现中药现代化,是目前形势下提高中药核心竞争力的必然选择。此次《指导原则》的出台是有积极意义的具体举措之一。

孙裕:《指导原则》体现的进步是显而易见的。中药现代化和标准化正是从以上因素控制风险,建立统一、安全的质量体系对中药生产的全过程进行规范。《指导原则》是中药现代化和标准化大环境下有力的助燃剂,有利于提高中药新药研发的成功率,实现中药产品全生命周期安全性风险监测与管控,促进我国中药现代化和标准化进程。