参比制剂新规成催化剂 注射剂评价山雨欲来?-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

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参比制剂新规成催化剂 注射剂评价山雨欲来?

发布时间:2019-04-15 08:36:56  阅读量:2232

作者:雨文  来源:医药观察家报

核心提示:日前,国家药品监督管理局发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告(2019年第25号)》,正式公布《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》,原《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号)同时废止。紧接着,国家药品审评中心(CDE)也发布了《化学仿制药参比制剂目录(第二十一批)》,涉及327个产品,其中244个为注射剂,占比68.5%。

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日前,国家药品监督管理局发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告(2019年第25号)》(以下内文均简称《公告》),正式公布《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》,原《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号)同时废止。紧接着,国家药品审评中心(CDE)也发布了《化学仿制药参比制剂目录(第二十一批)》(以下内文均简称《目录》),涉及327个产品,其中244个为注射剂,占比68.5%。截至目前,CDE共发布了21批共1503个参比制剂,在前20批参比制剂目录中,并未涉及注射剂。但今年1-2月,注射剂一致性评价迎来高潮,共有72个注射剂(38个品种)获受理,是去年12月的3倍。

据了解,早在2017年,注射剂一致性评价就开始征求意见,但之后正式稿一直没有发布,注射剂药品的过评情况也悄无声息。此时,化学仿制药参比制剂目录首次出现了注射剂的“身影”,这是否意味着,注射剂一致性评价工作即将迎来全面落地?

《公告》明确方向,指引药企少走弯路

医药观察家:我国是仿制药大国,近年来,通过新的化药注册分类,以及仿制药一致性评价等举措,我国仿制药质量正在不断提高。在此过程中,参比制剂的遴选和确认所带来的重要意义是什么?

申文求:参比制剂的遴选和确认相当于一致性评价的标准,也就相当于给企业参评明确了方向。《公告》针对业界对参比制剂的相关疑问也作出了比较详细的规定,并且设定了CDE的反馈时限,如果企业在参比制剂遴选确认过程中遇到重大技术问题还可以按照相关规定,与CDE进行交流沟通。《公告》的出台,将会加速推进一致性评价的进程,让一致性评价工作变得更加有序,也让其初衷更好地实现。另外,从目前的情况来看,国家也希望通过一致性评价来促进行业集中度的提升,甚至解决行业内一些不规范的现象。所以,个人觉得参比制剂的遴选和确认所带来的重要意义有两点,一是会让企业少走弯路,加速推进一致性评价;二是有利于一致性评价初衷的实现。

齐正伟:国内4000余家仿制药企业在经历了量的壮大后正面临质的提升,既要面临强大的外资企业高质量药品(专利药及专利过期药)的挤压,又要面临内资企业诸多同类产品的恶性竞争,同时还要面临新医改医保控费和市场准入门槛日益提高的窘境。在此背景下,仿制药企业要想生存和发展,就必须提高药品质量,与国外同类药品疗效与质量保持一致,更要超越国内同行,否则被市场淘汰只是时间问题。而此时参比制剂的遴选与确认,更是起到行业优胜劣汰催化剂的作用。

谭瑞政:参比制剂的遴选和确认的重要意义主要有两个方面:一、提供了参比试剂的选择程序与标准,可加快药企一致性评价的进度;二、药企有据可依,避免盲目找寻参比试剂,减轻了工作负担。

医药观察家:根据《公告》,化学仿制药参比制剂将按照三大原则遴选:原研药品的选择顺序;原研药品不适合作为参比制剂的情况下,可选择欧美日等国家的国际公认的同种药品;经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品。这三大原则是否考虑全面?对于后续参与评价的药企会带来怎样的影响?是否能帮助解决此前出现的大批药品剂型与原研药不一致等问题?

谭瑞政:《公告》里的三大原则是指导性原则,目的是为遴选参比试剂提供参考,但是无参考者可以从以下几点入手:一、判断药物的科学性。从药物理化、生物学性质、临床治疗需要、临床风险与疗效等方面评估该药品剂型的必要性和合理性。二、判断处方工艺的合理性。对产品的处方组成、生产工艺及逆行分析,评估是否需要对处方、工艺、包材进行变更以便提高产品质量。三、开展非临床安全性评估。研究内容包括毒理研究、特殊安全性试验等,全面评估药品剂型的安全性。四、开展临床安全性和有效性试验。对于无原研或国内新药的药品剂型,需查证其是否有完整的临床研究,再根据情况开展临床研究以获得充分的安全性、有效性信息,评估临床应用的风险/利益比。

申文求:上述三个原则比较全面。这三个原则出来以后,可能会减少企业走弯路,让企业进一步思考。国家原则已经如此明确,特别是此次《公告》的出台更是明确地告诉企业,对于一致性评价不能再观望;同时,也在倒逼企业尽快下定决心去调整未来的战略布局,要么做仿制药,要么转型做创新药。

《公告》的出台一定是为了逼迫企业去解决目前大批药品剂型与原研药不一致等问题,至于能不能解决,还需要一定的过程。过去,为了适应销售的需要,药企生产了很多改剂型、改规格的注射剂。如今一致性评价就要求企业必须重新论证这些注射剂的科学性、合理性和必要性。那么,企业能不能达到要求?达不到又该怎么办?另外,2007年以前出现了很多“三改”注射剂,在当前整个经济形势发展不是很好的情况下,若是国家一味“打死”,是否会对整个行业造成很大的冲击?

齐正伟:如果说之前部分药企参与一致性评价还有些迟疑和观望,属于主观性因素的话,客观性原因就是有些药品在参比制剂的遴选上存在困难。本次《公告》关于参比制剂的三大遴选原则,很好地解决了之前部分药品剂型与原研药不一致的问题。《公告》及CDE的连续21批《目录》更是为后续参评药企在选择参比制剂方面指明了方向,化解了困惑。

先易后难,注射剂评价逐步推进

医药观察家:在CDE发布的《目录》中,注射剂的参比制剂首次出现,数量多达224个。而截至3月29日,CDE共承办了1027个一致性评价受理号,其中注射剂一致性评价受理号就有235个。但从目前通过一致性评价的208个品规来看,只有12个品规是注射剂剂型。可以说,注射剂一致性评价工作进展比较缓慢。请问,造成这种现状的原因是什么?参评期间,药企面临着哪些困难?

申文求:有两方面的原因。一个是注射剂评价和口服制剂评价的侧重点不一样,注射剂评价的侧重点更多的是在药品的安全性评价上面,而特殊的注射剂还要求做BE实验。但是,安全性评价会面临不同的技术障碍和难点,国家应是出于从易到难的考虑,注射剂的一致性评价难度会更大。另一个原因是,注射剂的市场规模比口服固体制剂的规模更大,在行业的影响也更大,如果很多的企业都通过不了一致性评价,就会造成很大的市场冲击。通过口服固体制剂一致性评价的推进来看市场的反应,引导企业该往哪个方向走,这样注射剂的一致性评价工作会更合理,更容易推进,对行业产生的冲击也会更小。

面临的困难也有两方面。一个是注射剂评价面临的技术障碍和困难会更多,譬如说注射剂评价要求产品的辅料和原研药基本一致,意味着药企对于原研药的解析要更加彻底和完整,技术难度会更大。第二个是注射剂是直接通过静脉注射或者肌肉注射,有很多注射剂需要跟包装,包括玻璃瓶、塑胶等接触,这可能会导致与注射剂里面的药品成分发生一些不相容性的反应。所以现在政策明确要求不允许使用低硼硅和钠钙玻璃,这显然会增加药企的成本。

谭瑞政:主要是因为参比试剂、原辅料、包材等不容易确定,政府和药企都没有很好的标准来执行,只能摸着石头过河,逐步推进一致性评价。况且,注射剂,特别是静脉注射剂,属于高风险剂型,开展一致性评价的重点是放在安全性问题上,不过这个速度已经是超过了业内的预期。

药企参与注射剂一致性评价面临不同的技术障碍和难点。注射剂是溶液型的,一致性评价要求仿制药的原辅料与原研药的原辅料相同(辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%),仅此一项就需要花费药企大量的人力和物力来处理。

医药观察家:早在2017年12月22日,CDE就发布了关于公开征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知,但到现在为止,正式稿都迟迟未发。其原因是什么?

谭瑞政:不确定因素较多。例如部分药品是改规格、改剂型、改盐基(简称“三改”),“三改”药品需结合原研药品规格的上市情况,充分论证“改规格、改盐基”的科学性、合理性和必要性,同时,改剂型和改盐基还得证明其有明显的临床优势。无疑,这是难度较大的一个方面,正式稿需要考虑全方位的问题,故需要一个过程。

申文求:第一,从重点医院的取样来看,注射剂占60%-70%的比重,口服制剂只占30%-40%的比重,可以看出,注射剂比口服制剂的市场规模要大得多,对整个行业的冲击也更大;第二,注射剂本身的技术难度相对于口服固体制剂也会更高,若正式稿一下推出,会对行业造成极大的冲击,甚至导致很多企业都没有信心参评。所以,个人觉得国家应该是考虑到注射剂的难度以及对行业的冲击,等到积累了一定的经验,再去执行注射剂一致性评价,也能真正促进整个行业的技术提升,解决行业一些不规范的问题,更有利于达成一致性评价的目的。毕竟从上到下,从CDE到整个行业,都会有一个找问题、找方法的适应过程。

齐正伟:口服制剂与注射制剂在一致性评价方面着重点有所不同。前者重在提高药品质量与有效性,后者尤其是静脉注射剂重在安全性。因此,注射剂一致性评价面临各种技术上的难点。首先是参比制剂的选择,之前注射剂参比制剂目录一直未予公布;其次是原辅料问题,特别是原辅料国内无来源的,更需要对原研药进行彻底的解析,可能涉及与原研药的辅料厂家进行沟通与合作,或者与国内辅料厂家合作,甚至需要对辅料进行相关毒理实验;再者是包材,直接接触药品的包材与容器对注射剂的安全性影响很大;最后是“三改”(改规格、改剂型、改盐剂)问题,需要充分论证其科学性、合理性和必要性。由此可见注射剂一致性评价的复杂性。

医药观察家:3月29日,国家药监局食品药品审核查验中心发布通知,将对盐酸氨溴索注射液等7个化学仿制药注射剂注册生产现场检查,如果一切顺利,相关品种或将很快获批上市。再加上《公告》和《目录》的发布,是否意味着注射剂一致性评价工作有望在今年迎来落地开花?

齐正伟:实际上,尽管困难重重,但国内少数企业已经抢先一步,完成了注射剂在欧美的认证工作(国内被视同过评),可以说这些企业已经抢得先机,也必将提升产品竞争力。至于注射剂一致性评价是否在今年开展并落地,个人不敢妄断,但是该项工作的步伐一定会加快。

申文求:个人觉得注射剂评价工作有望在今年迎来一个大的进程。因为口服固体制剂的一致性评价已经推进一段时间,问题基本都已经显现,而且从过去激烈的抵制到后面的怀疑再到慢慢接受,药企已经走完了这个心路历程。第一,《公告》和《目录》的出台给企业明确了方向;第二,之前很多企业申报了几百个注射剂品种,在这个过程中,药审中心会跟这些企业进行交流,对于出现的一些问题或者困难,大家也一起找到了方法去解决或者克服;第三,药监局食品药品审核查验中心对7个化学仿制药注射剂注册生产现场检查,如果之后有相关品种获批上市,也会增添企业的信心。

药企抢占市场竞争制高点

医药观察家:《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》提出:“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的,在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。”2018年,各省份开始逐步落实该政策,未来一致性评价,特别是积极性更高的注射剂品种一致性评价领域,竞争将更加激烈。在这样的形势之下,药企该如何抢占一致性评价先机?

谭瑞政:注射剂一致性评价将是注射剂企业一个优胜劣汰的过程,质量不能达标的注射剂、没有技术和资金实力做一致性评价的企业将面临倒闭的风险。同时,一致性评价工作也给行业提升质量赋予机遇,优质的企业把一致性评价看作提升产品、发挥优势的难得契机。

申文求:一致性评价对于市场占有率大的企业和想进入这个市场或者已经进入了但是市场规模很小的企业来说,既是挑战也是机遇。国家是想通过一致性评价来解决不规范的问题,通过这样的方式把销售费用率给降低,尤其现在进医院的品种,基本上销售费用率都很高。在一致性评价前期,很多市场份额占有率高的企业,总体来讲,其销售费用率及利润率都很高。相对来说,市场占有率少的企业,销售费用率就会占比更高。在这样的情况下,这两类企业的挑战和机遇是不一样的。

市场占有率高的企业,个人认为有两种选择,一种选择是营销变革或转型,进一步通过营销变革,真正利用好这一政策,在把销售费用率降下来的情况下,保证自身的利润不降低;第二种选择是从原料药到制剂的产业链进行布局,从生产成本控制里面构建优势,让自己立于不败之地。将来企业之间的比拼必定是成本,谁的生产成本更低,那么就更有优势。另外,企业还可以利用多年积累的经验,转型做创新产品。

市场占有率低的企业就要破釜沉舟,利用一致性评价实现弯道超车,抢先进入前3家或者成为首家通过评价的企业,争夺市场份额。这对于该类企业是一个非常好的机遇,但同时也是一个挑战,由于自身的技术水平不够,能否通过一致性评价还是一个问题。另外,一致性评价也会逼着企业寻找合作伙伴来过评,像有些企业原本有文号的,就可以跟别的企业合作,来推进参与评价的进程。

齐正伟:有统计显示,重点城市公立医院2017年注射剂型市场份额占64%,片剂、胶囊等口服固体剂型占30%,可见注射剂领域的市场规模之大、竞争之激烈。在药品集采中,过评药品达到3家即关闭准入门槛的做法已经在口服制剂中开始实施,随着注射剂参与一致性评价进程的加快,注射剂市场确实有点“山雨欲来风满楼”的味道,以注射剂为主的药企更需要深思熟虑,快速决策,抢占竞争制高点。

医药观察家:在国家医保局主导的“4+7”带量采购中,25个品种入围,其中就有3个品种为注射剂。那么,在如今国家强推“4+7”的背景下,未来是否会有更多的注射剂品种入围带量采购?注射剂药企又该如何应对?

谭瑞政:带量采购的目的是降低药价,实现药企与患者双赢局面,而且通过一致性评价的注射剂与原研药的质量标准是一样的,药品质量有保障,会更加受到市场的欢迎。因此,药企需要加快进度,以便在市场上取得先机。

申文求:肯定会有更多的注射剂品种入围,会给企业带来很大的冲击,因为进入“4+7”以后必须面临巨大的挑战。首先,生产成本。对于本来做原料药,现在转型做制剂的药企来说,是一个很好的机会。而对于原本做制剂却没有原料药配套的企业是一个挑战。个人觉得这类企业是不是能够在“4+7”的背景下,转头来构建这种产业链?当然,不是说所有的产品都要构建产业链,不现实。最主要还是要走专业化的道路,将几个重点产品进行产业链的布局。其次,逼迫企业去思考未来的销售模式,过去行业里面都是带金销售、关系营销,现在必须转型。第一,国家希望通过“4+7”的模式把销售费用的灰色部分给挤掉,一部分让利给老百姓,另外一部分能否成为企业的利润?所以,企业应该思考如何进行营销模式的转型和管理模式的变革。第二,企业若是转型到创新药的领域,其营销模式也必须转型到学术营销上。现在是带金销售+关系营销,未来会转变成学术营销+关系营销。

所以个人觉得大型企业要获得市场份额,就得从产业链、管理上面去考虑如何降低生产成本。这一块做得好,你的市场份额自然越大,也就有了底气,更敢于让你的产品参与到“4+7”中。市场份额比较小的企业,原来在观望的或者计划参与一致性评价的企业,要坚定不移地参与进去,但前提是你得有技术。没有技术的,就要赶紧去找合适的伙伴进行合作,做好资源整合,来争夺“蛋糕”。所以个人觉得对于任何企业都是双刃剑,是挑战也是机遇。

齐正伟:“4+7”带量采购在业界的质疑与恐慌中落地了,因为注射剂的市场占比更高,进入带量采购肯定更有意义,随着注射剂参比制剂目录的出台,注射剂参与一致性评价的进程也会明显加快。以目前强推“4+7”模式的现状推测未来,注射剂品种入围带量采购恐怕也只是时间的问题。注射剂企业未来要想在该领域占有一席之地,就需要尽快实施注射剂一致性评价,抢占市场竞争制高点,变被动为主动。



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