2022年3月27日，辉瑞的新冠口服药Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）定价出炉，2300元一盒，可连续服用五天，即一个疗程。略低于其此前在美国定价，一个疗程约530美元（约合3367人民币）。

口服药一直被视为对抗新冠病毒的最后一块拼图。2月紧急获批进入中国市场的Paxlovid已被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》（下称《诊疗方案》），适用于发病 五 天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年。

国内首批到货的2.1万盒Paxlovid已经分配发往吉林、上海、广东、浙江等地使用，并陆续进入各省医保目录。得知辉瑞这款药在中国的售价，病毒学家常荣山直呼“很贵”，“它不是一款新药，生产的原料价格也不高。老药新用的支出主要是临床试验，这些费用应该在五年或更长时间内摊销”。

但作为独家新冠药，Paxlovid短期内难以降价，真正能够撼动其全球定价体系的只有新的竞争者。

虽然2021年底辉瑞宣布，Paxlovid与联合国支持的公共卫生组织“药品专利池”（MPP）达成了自愿许可协议，这意味着有一大部分低收入国家的仿制药制造商可以获得辉瑞新冠口服药授权，不过中国市场并不在此列。中国医药（600056.SH）负责Paxlovid在中国大陆市场的商业运营。

据《财经∙大健康》不完全统计，目前国内已有17款小分子新冠药物在紧急研发中，其中，君实生物、开拓药业、真实生物的口服药已进入临床三期试验。

一位国内新冠药物研发人士认为，一旦国产上市，一个疗程的定价可能在500元左右，上下浮动200元，“新冠口服药作为新药刚上市，考虑研发成本定价略高”。这一预测价格参考的是抗流感病毒口服药的定价，国内仿制的达菲上市时，定价是五天用量约300元。

除了药价可能下挫，新冠药企面临的挑战还有，不断变异的新冠病毒下还有多大的市场容量？它能成就下个达菲吗？

成为下个“达菲”，奥密克戎是道坎

深圳第三人民医院是当地唯一的新冠肺炎定点医院，该院已经采购了1000人份的辉瑞新冠药。“现在主要是用于有可能发展为重症的患者，比如有肿瘤、糖尿病、身体肥胖的。”该院院长卢洪洲透露，目前药物已显示出效果，但要出具系统性的评估还需待时日。

对高龄、有基础病的高风险病人，能在早期用上Paxlovid防止其发展为重症，仍是较为经济的选择。据常荣山介绍，丙种球蛋白、胸腺肽等增强人体免疫力的药物在新冠肺炎治疗中效果也较好，但总药费可能比定价2300人份的Paxlovid更高。其中，人体白蛋白每支650元，一次用两支，需要长期使用，总用花费有可能高达上万元。

问题是，由奥密克戎取代其他流行株以及普遍接种疫苗的因素，已经大大降低了可能发展为重症的病人比例，使用Paxlovid也就变得不那么急迫。

卢洪洲曾在接受《财经∙大健康》采访时介绍，本轮深圳本土疫情中入院的病人，症状主要集中在上呼吸道，很少侵犯肺部。这与奥密克戎毒株的特性和疫苗的普遍接种都有关系。

目前，中国主要的流行株为奥密克戎，14亿人口已接种疫苗32亿剂次。

国家卫健委医政医管局局长焦雅辉在3月19日召开的国务院联防联控机制发布会上介绍，从病情来看，以轻型和无症状感染者为主，占比达到了95%以上。

1月，医学论文预印本网站MedRxiv发表的一篇论文分析，美国南加州在2021年11月30日到2022年1月1日期间，约八万名新冠病毒感染者，住院仅1721人。研究分别随访奥密克戎病例28万人次，住院者88人，住院率不足德尔塔病例随访患者一半。

即使住院，奥密克戎引发的新冠肺炎患者可能也无需长期用药。前述研究数据显示，其住院时长中位数约1.5天，比德尔塔病例少3.4天。

截至3月26日24时，全国现有确诊病例27567例，其中重症病例53例。“在这一轮奥密克戎毒株引发的疫情中，有些病人还用不上这样的药。因为他们症状普通较轻，甚至是无症状感染者。目前这些（新冠口服）药不便宜，从经济角度来讲也没有必要。”一位国内新冠肺炎定点收治医院工作人员对《财经∙大健康》分析。

对Paxlovid而言有利的一面是，目前虽然有一款中和抗体新冠药物获批进入最新的《诊疗方案》。这是一款大分子注射剂，不过其尚未进入临床使用，“目前生产供应准备工作还在推进中。”这款药物来自腾盛博药，其相关负责人介绍，尚没有定价和进入临床的时间计划。

辉瑞CEO曾预计，到2022年底将生产12000万疗程Paxlovid，销售总额634.8亿美元。太平洋证券在其报告中指出，如果预期能够兑现，Paxlovid将成为史上销售额最高的药物。

国产药的机会？减轻副作用或为突破口

在疫情全面暴发的中国香港地区，辉瑞新冠药自3月16日广泛使用。不过，从当地监管层和专家目前的反馈看，Paxlovid距离“达菲”还较远。

Paxlovid上市之初，香港中文大学呼吸系统讲座教授、政府专家顾问团成员许树昌曾介绍其适用范围是发病五天内的轻症患者。在约一周后，香港医管局更改了指引，调整为60岁以上老人，60岁以下者则综合是否接种疫苗或有高风险因素考虑是否给予处方，由此适用患者群体大大缩小。

香港医院药剂师学会会长崔俊明提醒，辉瑞这款药物与不少药物“相冲”，比如一种降胆固醇的药物，如果与这款药同服，可能会引致肌肉痛甚至横纹肌溶解，后者是可能会危及生命的一种不良反应。此外，该药有肾毒性，严重肝或肾功能不全者都不建议服用，“所以开这个药一定要很小心”。

《诊疗方案》指出，使用前应详细阅读说明书，不得与哌替啶、雷诺嗪等高度依赖CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。

Paxlovid是两种药物联合使用，奈玛特韦片即3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332和利托那韦(Ritonavir)。其中，3CL蛋白酶是一种抑制病毒复制关键的酶。上述新冠口服药研发企业人士介绍，利托那韦片则本身就是抗艾滋病的药物，有一些肝损伤或神经的症状的不良反应，其作为新冠药物有一个问题就是，很快会被体内的酶分解，为了让药效持续发挥，所以联合使用利托那韦片，能够抑制这些酶。但还有一些降血压、降血脂的药都需要通过酶来代谢，那么长期服用就会积累毒副作用。

核苷类似物对肝脏都有累积毒性，且Paxlovid用药剂量也较大，“这也决定了它不能长期使用，每个病人只能用一个疗程五天。”常荣山认为，这款药物不能阻断病毒复制，只能抑制。如果大规模使用这类药，反而可能有助筛选更能躲避药物攻击的毒株。

与Paxlovid相比，达菲表现出的安全性更令人放心，其在2009年甲型H1N1流感流行期间成为年销售额30亿美元的“神药”。公开数据显示，达菲虽然有可能导致头晕、呕吐等副作用，发生率却仅较安慰剂相差1%。

Paxlovid的国内“跟进者”，既要尽量排除和它一样的问题，当然也是“超车”的机会，“国内有企业正在尝试在和辉瑞相同的技术路线中，如何避免联合用药的一些副作用。”上述新冠口服药研发企业人士说。

潜在竞争者离得有多近？

面对潜在的众多竞品，疫苗普及、患者症状减轻等现状，中国药企也不得不继续研发新冠药物，必须作出调整。

“现在奥密克戎的轻症、无症状患者多，再去做重症、病死率的临床指标变化，对企业的挑战就很大了。”上述新冠口服药研发企业人士说，所以企业也在跟国家药监局（CDE）积极沟通，力争能够根据新的临床情况调整试验方案。

2021年末，开拓药业曾公布旗下新冠口服药普克鲁胺的一项全球多中心III期临床试验中期分析结果，显示为“由于事件数较少而未达到统计学显著性”。这一试验始于2021年3月，入组者为新冠肺炎轻中症患者，以28天以内住院病人比例为主要临床终点。开拓药业解释，试验入组的是全人群，疫苗的普及和美国新冠病人住院率极低，也部分受到奥密克戎引发症状较轻的影响。

在中国、巴西和东南亚等开展的另一项同样针对轻中症的临床试验中，开拓药业提高了入组门槛，纳入高风险患者人群；同时也将试验终点拓展到住院率、需要吸氧的受试者、死亡率的复合指标等，“比之前单一的临床终点的设计更加丰富。新冠是一个动态变化的疾病，所以临床试验设计上也需要与时俱进。”开拓药业创始人童友之在业绩沟通会上介绍，这一更新已与CDE沟通并获同意。

开拓药业对《财经·大健康》表示，前述曾在2021年末公布中期分析的试验，将在近期公布最终分析数据。“它会告诉我们普克鲁胺治疗新冠的有效性结果，基于有效性和安全性的数据，推进产品的商业化。”童友之说。

国产口服药中，此前进度最快的是君实生物（688180.SH，1877.HK），其与苏州旺山旺水生物医药有限公司（下称“旺山旺水”）合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116，已于2021年底在乌兹别克斯坦获批，用于中重度COVID-19患者的治疗。

在中国市场，其全球多中心的三期临床试验在近期刚刚启动。3月16日，君实生物公布其启动治疗中重度COVID-19的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，主要终点为截至第29天进展为（危）重型COVID-19或全因死亡的受试者百分比。该研究已完成首例患者入组及给药。

另外，针对轻中度新冠感染者的II/III期全球多个中心临床研究，已在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药，君实生物向《财经∙大健康》透露，该研究预计入组约2000例患者，目标患者招募对象除了中国，将主要分布于海外，周边地区如东亚、东欧、东南亚等，其他地区如南美、北美。

河南真实生物的进度也在第一梯队进入三期临床试验。其研发的阿兹夫定为一款已经获批上市的抗艾滋病病毒药物。对抗病毒新冠正在中国、巴西及俄罗斯分别开展三期试验。其中，在巴西开展的针对中重度新冠肺炎患者的III期试验（NCT04668235） 预计在2022年4月完成，针对轻症患者试验（NCT05033145）预计 2022 年 7 月完成。

真实生物的研发进度颇受地方政府关注。平顶山市政府官微发布，2月28日，市委书记张雷明在会议上提到，真实生物公司研发的新药“阿兹夫定”即将上市成为抗新冠肺炎特效药。

不过，经过辉瑞验证的3CL才是目前新冠药物最火的技术路线。就在1月14日，已有默德纳等公司药物上市的情况下，云顶新耀宣布获得新加坡实验药物研发中心(EDDC)研发的一组3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权，用于治疗新冠肺炎。

君实也宣布加入围绕3CL的“赛跑”。在1月26日宣布旺山旺水合作，共同参与到靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠药的竞争中。

先声药业也有研发进展在网上流出。不过，先声药业相关负责人告诉《财经∙大健康》，暂时尚未获批IND（新药临床试验申请），但在3月25日，先声药业董事长在投资者会议上对何时进入临床研究回应，“近期会有结果”。

常荣山分析，Paxlovid是目前针对3CL这款酶最有效的靶点，而在用药设计中还使用了一款增效剂，现在在研的药物在这方面都没法跟它PK。

目前，国产新冠口服药3CL药物全部在临床前阶段，上半年领先者或能进入临床试验阶段。上述新冠口服药研发企业人士预计，国产3CL抑制剂新冠口服药最快可能在2023年底上市。