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MAH在不断完善中铿锵前行

发布时间:2022-05-06 16:59:54  阅读量:800

作者:雅祺  来源:医药观察家报

核心提示:试玉要烧三日满,辨材须待七年期

近日,国家药监局发布《药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》)。根据《征求意见稿》,检查要点适用于对委托生产药品的境内药品上市许可持有人的监督检查,对于境内自行生产药品的持有人也可参照开展监督检查。在新法规体系下,持有人肩负药品全生命周期管理的主体责任。

这可以视为药品上市许可持有人制度在全国深度推行的必然结果,对整个医药行业的促进作用毋庸置疑。但我们必须要意识到的是,《征求意见稿》绝不会是一个终点,而是在不断完善中铿锵前行的过程,这或许是整个行业必须面对和思考的重要命题。

政策引发“蝴蝶效应”

从新修订《中华人民共和国药品管理法》以法律形式确立了药品上市许可持有人制度开始。到2020年,国家药监局出台新修订《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》,进一步细化药品上市许可持有人的责任。再到2022年3月31日国家药监局发布《药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)》,检查要点适用于对委托生产药品的境内药品上市许可持有人的监督检查,强调持有人肩负药品全生命周期管理的主体责任。国家对于MAH的推行可谓不遗余力。

在国家上层政策的推动下,全国各个省份相关部门对药品持有人制度的推行也陆续开展了相关工作,积极落实制度要求。如安徽省药监局曾发布药品上市许可持有人(药品生产企业)药品生产质量安全主体责任清单和负面清单,压实药品上市许可持有人(药品生产企业)主体责任,划出药品生产活动红线;山东省药监局印发《关于监督药品上市许可持有人落实主体责任依法做好上市后变更管理工作的通知》,要求药品上市许可持有人主动开展药品上市后研究,持续提升药品安全性、有效性和质量可控性;湖南省药监局印发《湖南省药品上市许可持有人(委托生产情形)检查要点(试行)》,明确药品上市许可持有人的管理职责。江苏省药监局也印发了《2021年全省药品生产监管工作要点和监督检查工作计划》,其中包括“建立药品上市许可持有人(药品生产企业)落实药品生产质量安全主体责任清单和负面清单”等内容。

此外,西藏自治区药监局、重庆市药监局、天津市药监局等也纷纷出台相关配套文件,北京市药监局、浙江省药监局等组织出台相关配套文件,进一步细化药品上市许可持有人相关制度。

事实上,大家都很清楚,这是一场触及药品权利持有本质的变革,MAH制度的出台使得药品核心权益所属在法律层面得以进一步明确,紧随其后的,必然是中国医药生态环境下研发、生产、销售等各领域企业生产关系与市场结构的巨大变化。

打破“卖青苗”的窘境

打破传统利益藩篱,鼓励新药研发创新。就当下中国医药产业的生态环境而言,这应该是当初MAH制度出台最根本的原因。一方面,传统制药企业各自为战,产能的冗余、品质的落后、品种的重复,成为制约中国制药企业往前发展的重要因素;另一方面,创新药企研发成果转换困难,动力不足,创新水平不高,中国想要在制药领域快速赶超,就必须解决这些问题。

而MAH制度最早正式在官方文件中的出现,还要追溯到早些年国发44号文《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》。文件中明确提出,要开展药品上市许可持有人制度试点,并对此进行了进一步细化解读。这一点,正是将药品上市许可与生产许可捆绑模式解绑的重要政策基础,亦是解决提高创新水平、促进激进型并解决产能冗余的基础。

在此之前,我国对于国产药品仅允许药品生产企业在取得药品批准文号,并经过药品生产质量管理规范(GMP)认证之后,方可进行生产。这就使得在实践中,药品研发机构和科研人员无法取得药品批准文号,新药研发机构获得新药证书后,只能将相关药品技术以一定价格转让给药品生产企业,业内俗称“卖青苗”。

这对于药品研发机构以及科研人员来说,无疑是一件极不划算的事情:成果转化率低,回报率小。相对于在前期研发投入的大量技术成本,几百万元的技术转让价格显得颇为低廉,更遑论“卖青苗”所造成的技术成果流失等损失。

“不利于鼓励创新,不利于保障药品供应,不利于抑制低水平重复建设。”在CFDA发布的《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读中,CFDA连用三个“不利于”,一针见血地道出过去药品注册与生产许可捆绑模式的弊端所在。药品上市许可持有人制度的出现,便是CFDA提出的这种弊端的解决之道。

自MAH制度试行以来,其取得的成绩显而易见。

四方皆赢的制度设计

理论上来说,这是一场四方皆赢的制度尝试。

首先受益的,自然是此前并不具备药品生产资格的研发企业与科研人员。MAH制度之下,研发企业与科研人员可以作为上市许可持有人持有药品批准文号,再分别委托药品生产企业与药品经营企业进行生产和销售,从而直接获得收益,其新药研发行为的积极性自然也大幅提高。除此之外,新建生产线所需要的大量费用得以节省下来,则是一众以研发能力为核心的创新药企最看重的因素之一。

其次则是药品生产企业。尽管看上去与MAH制度关系不大,但实际上,“即便是在生产企业中,也有10%左右是委托生产。通过委托有生产能力的企业来生产,就无需再新建生产线,从而减免大量成本。

即便是出于未来生产转移等因素考虑,MAH制度对于药品生产企业来说同样至关重要,早些年前齐鲁制药所申报的全国首个获批MAH品种吉非替尼便是如此。“吉非替尼为公司持有,由自己生产,但是考虑到该产品未来市场需求有大的增长,可能需要扩产建设新厂区,需要到不同的地方建厂,拥有持有人文号的话,有利于生产转移。”齐鲁制药研发负责人表示。

从国家层面来说,药品创新的动力被大幅提升,药品质量将有显著改善,产业集中度将进一步提高,各方面资源进一步得到优化配置,专业分工日益明显,重复投资和建设在很大程度上得以避免。

但受益最为直接和明显的,则还是市场上的CMO/CDMO企业,即医药合同定制研发生产。“MAH制度试点推出之前,我们多数的业务与订单都来自海外,MAH制度的施行对我们发展国内业务起到了巨大的推动作用。”凯莱英医药负责人杨蕊表示。

这绝对是一块不容小觑的市场。从全球市场来看,医药定制研发生产外包已经是处于持续快速发展阶段的行业,据IMS预测,这是一个近千亿美元的巨大市场。MAH制度的施行,使得更多的CMO/CDMO企业一头扎进这一市场之中,竞争博弈。

MAH制度实施到最终,带来的终将会是中国医药生态结构的变化。可以预见的是,对于研发型公司,真正有实力的,凭借MAH所带来的委托生产、委托销售等利好,自然会发展壮大。但一部分靠卖批件为生的研发企业,却将会逐渐失去市场;大型生产企业,要么寻求国内代工厂合作,减少建厂成本,要么便成为国外跨国公司的OEM,从而使生产管理与国际接轨;而至于CMO/CDMO公司,同样恒者恒强,GMP、研发、管理都能做得好的,将迎来巨大的市场,而管理水平落后的,即便有政策利好刺激,也会毫无疑问地死掉。

无处不在的挑战

值得注意的是,尽管按照官方口径,MAH制度试点工作开展以来,各试点省市已陆续出台实施方案并取得阶段性成效,但总体工作进度与实际还是有差距。有专家认为药品上市许可持有人制度实施需要更全面的政策保障。如制度红利的长期释放有赖于前瞻性的设计,以及上市许可、生产许可、经营许可的全面配套改革,需明确与生产许可相关的监管细节。再比如伴随该制度的全面实施,药事主体之间的责权利划分、药品全生命周期各项管理制度等均需要调整和重塑。

同时也有专家指出,目前我国多数企业尚未建立贯穿药品全生命周期、以风险管理为核心的药物警戒体系,以监测药品不良反应为主,风险管理较薄弱。药品上市许可持有人制度在我国的试点时间较短,许多问题有待进一步观察和研究。

这并非一个让人意外的情况。事实是,3月31日《药品上市许可持有人检查要点》(征求意见稿)提出了持有人在上市放行、委托生产管理、药品追溯、药物警戒等方面的责任,要求建立药品上市放行管理规程、药品追溯体系、药物警戒体系等。重点突出持有人在药品研制、生产、销售、使用全过程的责任,将持有人的质量管控强化在生产环节、延伸到销售流通环节;4月12日国家药监局发布实施的《药品年度报告管理规定》年度报告填报主体为持有人,正是加强药品全生命周期管理的重要手段,督促持有人落实全过程质量管理主体责任具体措施。

“试玉要烧三日满,辨材须待七年期”。在笔者看来,对于制度的实施和完善我们始终应抱有希望,期待铿锵前行,因为制度底色是一个庞大而复杂的中国。