Paxlovid 启示:复方制剂的再次成功-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

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Paxlovid 启示:复方制剂的再次成功

发布时间:2023-01-15 13:42:46  阅读量:1124

作者:杨翼  来源:同写意

核心提示:Paxlovid是联合疗法最新的成果之一,随着对病理学研究的深入,以及药物相互作用认识的发展,未来会见证更多更高效更加安全的联合疗法药物。

01 Paxlovid

最近在对抗Covid-19中名声大噪的Paxlovid是一款复方制剂,由两种活性成分nirmatrelvir和ritonavir组成。这两种化合物都可以被视为peptidomimetics(拟肽)。Nirmatrelvir是其中真正的抑制病毒作用的活性物质,它通过抑制起关键作用的3C样蛋白酶(3C-like protease, 3CLPRO,亦称MPRO)来实现干扰病毒的复制和繁殖。

然而Paxlovid的递送方式是通过口服,尽管作为拟肽的nirmatrelvir相对于经典多肽药物来说,其酶促降解的稳定性得到显著增加,但仍然避免不了口服生物利用度不高的命运。出于这种考虑,药物研发人员在Paxlovid中加入了第二种活性物质ritonavir。虽然ritonavir最初也是名声显赫,作为 HIV 蛋白酶抑制剂开发,但实践中它却很少被单独用作抗病毒药物。

在绝大多数情况下,ritonavir是以其他蛋白酶抑制剂(例如nirmatrelvir)的增强剂的身份出现在药物之中的。Ritonavir可以抑制肠道、肝脏和其他部位的P450-3A4 (CYP3A4) 酶。[1]CYP3A4通常会代谢像nirmatrelvir这样的蛋白酶抑制剂。而Ritonavir的功效正在于,它可以高度结合并抑制 CYP3A4,因此像防弹衣一样起到对于其他蛋白酶抑制剂(例如nirmatrelvir)的保护作用。Paxlovid之所以选择ritonavir作为第二种药物活性物质,正是出于这种考虑,从而实现了口服递送的方式。


02药物联合疗法

由于包含两种API,因而Paxlovid可被视作联合疗法(Combination therapy)的一种体现。

联合疗法是使用一种以上药物(medication)或方式(modality)的疗法。通常是指使用多种疗法来治疗单一疾病,而且通常所有疗法都是药物疗法(尽管它也可能涉及非医学疗法,例如药物和谈话疗法相结合来治疗抑郁症)。狭义上的“药物联合疗法”(pharmaceutical combination therapy)可以通过开具处方/服用多种单独的药物来实现,或者使用含有一种以上活性成分的剂型(例如固定剂量组合)。Paxlovid推荐剂量为两片 nirmatrelvir(每片150mg nirmatrelvir),外加一片含 100 mg的 ritonavir,每天两次口服,连服5天。另一个术语polypill (复方制剂) 似乎更能清晰地界定一种以上的API出现在同一制剂中的情况。

需要强调的是,这里的复方制剂指的是按照固定比例的固定计量组合制剂FDC (fixed-dose combination),而非药房中的pharmacy compounding方式为特定患者配置的复方药物。FDC即可以是两种(或两种以上)活性物质混合在一剂制剂中,也可以是不同的活性物质通过不同的制剂形式包装在同一包装之中。前者如感冒和流感药物Codral Original Cold & Flu tablets,单个片剂中包含500 mg 对乙酰氨基酚(paracetamol)、30 mg 盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride);后者如溃疡药Nexium Hp7,包含三剂单独药剂:20 mg 埃索美拉唑(esomeprazole)、500 mg 克拉红霉素(clarithromycin)和500 mg阿莫西林(amoxicillin)。

以FDC为代表的联合疗法是许多疾病的重要治疗方式,包括癌症、心血管疾病和传染病。使用针对多个治疗靶点的药物组合,可以用来改善治疗反应、减少耐药性的发展,或减少不良事件。人们对开发新药的组合越来越感兴趣。用联合疗法治疗的病症包括结核病、麻风病、癌症、疟疾、艾滋病和其它传染病。Paxlovid正是紧急针对Covid-19而问世的。联合疗法的一个主要好处是它们减少了耐药性的发展,因为病原体或肿瘤不太可能同时对多种药物产生耐药性。

▌ 心血管疾病

复方制剂最初的适应症包括心脏病、中风和其它心血管疾病。《柳叶刀》杂志的一篇社论指出,四成分组合药物(阿司匹林、β-blocker, lipid-lowering, ACE inhibitor)可将心血管风险降低约 75%。[2]除此之外,FDC还被认为是解决某些心脑血管病患者(包括高血压患者)服药负担高、依从性问题,以及处方药临床有效性问题的潜在方案。[3]FDCs 还具备结合不同治疗方法的累加效应的特性,而不必明显增加个别药物的剂量,即实现1+1>2的效果。因为增加剂量的做法可能会增加它们的副作用,并可能降低常规护理的依从性[4]。

▌ 2型糖尿病  

2型糖尿病的一线药物通常是二甲双胍(metformin),如果患者未能达到目标 HbA1c 水平,随后开始额外的口服抗高血糖药。针对2型糖尿病的FDC 包括磺酰脲 (SU,sulfonylurea) 和二甲双胍、二甲双胍和阿卡波糖、DPP-4(二肽基肽酶 4)抑制剂(例如维格列汀vildagliptin)和二甲双胍、噻唑烷二酮 (thiazolidinedione) 和二甲双胍、阿格列汀 (alogliptin) 和吡格列酮 (pioglitazone)(图2)、钠-葡萄糖转运蛋白 2 (SGLT2, sodium-glucose transport protein 2) 抑制剂和二甲双胍的药物 ,以及 SGLT2 抑制剂和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂。[5]其中含有二甲双胍/DPP-4 抑制剂,以及二甲双胍/SGLT2 抑制剂的 FDC被认为特别为二甲双胍提供了互补的作用机制,可以改善血糖控制。

常见2型糖尿病FDC

▌ 呼吸疾病 

在哮喘患者中,联合使用皮质类固醇 (ICS,corticosteroids) 和长效β受体激动剂 (LABA,long-acting β agonists) 的治疗策略被视为预防哮喘发作最有效和安全的方法。[6]

例如与氟替卡松 (fluticasone,一种糖皮质激素) 相比,氟替卡松 (fluticasone) 和沙美特罗 (salmeterol,一种LABA) 的 FDC 对哮喘患者的缓解作用更为有效。[7]

▌ HIV 

WHO 认可使用含有替诺福韦(tenofovir)/拉米夫定(lamivudine)/多替拉韦(dolutegravir) 的 FDC药物TLD,因为它们具有更高的耐受性和有效性、更低的耐药风险、更低的停药率和更少的药物相互作用。[8]

▌ 抗生素耐药性

抗生素耐药性(antibiotic resistance)问题是人类在对抗病原微生物的战争中面临的一个日益严峻的挑战,这通常与抗生素处方不当相关,例如过量服用抗生素,或者因为抗生素剂量不够而导致。例如β-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类等),它们的活性结构β-内酰胺四元环导致这类抗生素成为耐药性的重灾区。β-内酰胺四元环因为可以同受体的亲核试剂,例如丝氨酸侧链的羟基发生共价反应,而使这些受体蛋白无法介导细菌细胞壁的合成,因此阻断了病原微生物对人体的感染过程。但也正因为β-内酰胺的这种活性,也遭致了它们的不稳定性,被细菌 β-内酰胺酶开环而失活,这种现象在一定程度上导致了β-内酰胺类抗生素的耐药性。

针对这种现象,药物研发人员在β-内酰胺类抗生素(例如阿莫西林,amoxicillin)中添加了增强剂物质,诸如clavulanic acid(克拉维酸,也有使用克拉维酸钾盐的情况),对抗生素的内酰胺环给予足够的保护。阿莫西林和克拉维酸(钾)的组合用于治疗由细菌引起的感染,包括耳朵、肺、鼻窦、皮肤和泌尿道的感染。阿莫西林属于青霉素类抗生素的药物。它的作用是阻止细菌的生长。克拉维酸属于一类称为β-内酰胺酶抑制剂的药物。它的作用是防止细菌破坏阿莫西林。

通过阿莫西林与克拉维酸的化学结构对比不难发现,它们都含有关键的β-内酰胺四元环结构。对于阿莫西林来说,这个四元环是克敌制胜的法宝,而增强剂克拉维酸的内酰胺四元环,则是“舍车保帅”的武器,为的是同试图破坏阿莫西林的细菌 β-内酰胺酶“对子”,从而为阿莫西林大杀四方保驾护航,颇有些“我以我血荐轩辕”的豪情。虽然荣誉最终归于阿莫西林,但克拉维酸却用“寄意寒星荃不察”的气概成全了前者。

阿莫西林和克拉维酸的组合有片剂、咀嚼片、缓释片剂和口服混悬剂(液体)。

03

FDA对复方制剂的指南

FDA在其指南文件Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination中指出:申请人需要证明他们所提议的活性物质的特定组合的合理性。如果提议的组合是基于有效的治疗原则,固定组合产品FDC将被认为是可接受的。需要注意的是,这份指南针对的是IND组分构成的FDC,而非那些已经获批的药物重新组合而成的FDC。

只有当FDC中的活性物质的组合相对于其任何单一物质具有优势时,这样的组合才能被证明是合理的。FDC中的每种活性物质都应在治疗时被明确指出,并且确保使用正确的剂量。应记录组合的作用机理(例如加成additive/协同synergistic作用)。

与开发单独药物相比,FDC的开发在安全性和有效性方面的信息较少。由于FDC通常会提供较少的有关单个IND的信息,因此与单个药物的临床开发相比,它可能会带来更大的风险。鉴于这种担忧,FDA 认为FDC开发通常应满足以下所有情况:

FDC组合旨在治疗严重的疾病或病症。 

使用该FDC组合应该有很强的生物学原理作为理论支持(例如,药物抑制同一分子途径中的不同靶标,或者发病机制中的不同步骤;同时抑制主要途径和代偿途径;或在不同的结合位点抑制相同的靶标,从而降低耐药性,或允许使用较低剂量以尽量减少毒性等)。

对组合和单个IND的活性进行全面的非临床表征,或对已建立的生物标志物进行的短期临床研究表明,该组合可能比现有疗法提供显著的治疗进展,并且优于单个药物。非临床模型应证明该组合具高度活性,并提供比单个药物更强的活性、更持久的反应(例如,延迟耐药),或更好的毒性特征。

应该有强烈的证据表明,单个IND无法实现被单独被开发(例如,针对疾病的单一疗法会导致耐药性,FDC组合中的一种或两种药物,在单独使用时预计只能产生非常有限的活性)。

FDA 建议申办者在开始FDC临床开发之前就联合开发的适当性咨询 FDA。

— 总结 —

联合疗法药物在短期内可能看起来比单一疗法更昂贵,但如果使用得当,它会带来显著的节省,并且实现更低的治疗失败率、更低的病死率、比单一疗法更少的副作用、更慢的耐药性发展。Paxlovid是联合疗法最新的成果之一,随着对病理学研究的深入,以及药物相互作用认识的发展,未来会见证更多更高效更加安全的联合疗法药物。