随着新冠疫苗的成功，mRNA技术成为近年生物医药产业的热门话题。据上市公司2022年财报显示，辉瑞全年营收1003.30亿美元，其中，新冠疫苗Comirnaty全年收入378.06亿美元，占比总营收超三分之一。无独有偶，BioNTech凭借新冠疫苗收入173亿欧元，Moderna新冠疫苗的销售额约184亿美元。三大上市疫苗，收割近千亿美元销售市场。

随着疫情的退去，新冠疫苗或已进入最后的狂欢，未来，mRNA技术将走向何处呢？我们通过观察Moderna在2023年开年至今的“频频动作”，发现了一些规律，以供参考。

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“全球十大突破性技术”之一

mRNA是一门技术，确切地说是一门平台型技术。mRNA的基本原理是将已修饰的mRNA模板注射到细胞质内，在胞内产生对应蛋白产物，分泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统，从而产生免疫反应，而免疫反应主要是通过在mRNA的编码序列中引入分泌信号实现，常规的蛋白无法引起类似反应。

简单来理解，mRNA就是个“送信”的角儿。面对不同的病毒，mRNA会将病毒的遗传信息画下来，并送到蛋白质加工厂里，让人体按“图纸”制作蛋白质，因此人体便会产生相关病毒的抗原，然后让人体的免疫系统消灭这些抗原产生抗体，从而建立免疫力。

图片来源：参考资料【1】

埃隆·马斯克曾发言：“医学的未来是mRNA。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。”不错，世界上最强大的药厂可能就在我们的体内。mRNA本质上是一种代码，类似于计算机的0和1，它告诉细胞要制造哪些蛋白质。有了经过设计的mRNA，从理论上讲，就能控制这一过程并创造出任何想要的蛋白质——比如免疫接种的抗体、逆转罕见疾病的酶，或修复受损心脏组织的生长因子。

所以，mRNA的应用范畴十分广阔。从上世纪90年代开始，科学家们开始尝试将mRNA技术用于疾病治疗，其重要的尝试有两大方向：mRNA免疫疗法和蛋白替代疗法。相比之下，mRNA疫苗的研发进展更快。

图片来源：参考资料【1】

根据波士顿咨询公司发表在Nature子公司的文章预测，预计到2025年，全球mRNA疫苗及药物的发展规模会达到63.3亿美金，而到2035年，mRNA的总体市场规模可以达到120亿美金。这也预示着mRNA将会是下一个“风口”。

02

首个mRNA肿瘤疫苗即将诞生

治疗新冠纯属“无心插柳”，肿瘤才是mRNA技术的“初心”。

肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到肿瘤治疗或预防复发的作用，属于主动免疫治疗范畴。肿瘤抗原通常被分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA），其中TSA包括病毒抗原和由非同义体细胞突变产生的新表位，TAA则包括组织特异性抗原和发育特异性抗原。

近日，Moderna在2023年AACR大会上公布了个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联合默沙东Keytruda（帕博利珠单抗）治疗切除后、高复发风险（III/IV期）黑色素瘤患者的2b期KEYNOTE-942（mRNA-4157-P201）研究的最新结果。

数据显示，联合治疗组和Keytruda单药组在12个月的RFS率分别为83.4%（95%CI，74.7~89.3）和77.1%（95%CI，62.5~86.6）。联合治疗组和Keytruda单药组在18个月的RFS率分别为78.6%（95%CI，69.0~85.6）和62.2%（95%CI，46.9~74.3）。在此前该联合疗法也已获得美国FDA突破性疗法认定。

图片来源：Moderna官网

基于肿瘤疫苗的积极结果，Moderna表示将于2023年启动mRNA-4157+Keytruda联合疗法黑色素瘤适应症的3期研究，并将拓展包括非小细胞肺癌等更多适应症的相关研究。Moderna首席执行官斯蒂芬·班塞尔曾在接受媒体采访时表示，“在K药起效的癌症中，这种疗法都应该是有用的。”

无独有偶，在今年1月，英国政府宣布与德国公司BioNTech合作，一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术。这一项目的目标，是2030年前，在超过一万名英国患者中开展个性化的mRNA疗法试验，该项目最早将会于今年秋季开始。

据了解，BioNTech是肿瘤疫苗管线中，包括BNT122，一款利用iNeST技术平台生成的癌症疫苗。用于辅助治疗手术后的结直肠癌患者，预防癌症复发；以及与PD-1抑制剂pembrolizumab联用，一线治疗晚期黑色素瘤患者。

BNT111是一款利用FixVac平台制造的即用型治疗性疫苗。它编码4种在90%以上黑色素瘤患者中出现的肿瘤相关抗原，旨在通过与PD-1抑制剂联用，防止T细胞耗竭，提高黑色素瘤患者的预后。

BNT112是一款用于治疗前列腺癌的mRNA疫苗。它编码5种在前列腺癌患者中出现的肿瘤相关抗原。目前在1/2期临床试验中单药或与PD-1抑制剂联用，治疗前列腺癌患者。

从上述“动作”也不难看出，PD-1、PD-L1等免疫检查点的抗体药物大获成功，将肿瘤治疗带入IO治疗时代，也加深了领域的学者们对肿瘤免疫学的认知。而由于癌症疫苗可以激发免疫反应，与其他免疫疗法联用，增强免疫疗法的疗效成为当下开发的重要方向。

03

传染病mRNA疫苗即将“面世”

在人们的概念中，疫苗一般是用于传染病预防：通过生产和接种病原体的特征蛋白或处理过的病原体，让免疫系统提前认识和记忆它们，以达到预防效果。恰好，mRNA技术的优点在于可以迅速生成编码病原体抗原的疫苗，并且可以在一个mRNA中编码多种与病原体相关的抗原。这让它成为开发传染病疫苗的有力选择。

据了解，目前进入临床开发阶段的mRNA疫苗，除新冠病毒之外，多款适应症在于预防巨细胞病毒（CMV）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、狂犬病毒等病原体的感染。

就在4月11日，Moderna更新了在研管线的一些项目进度状态。其中，公司预计将在本季度递交其研究性RSV候选疫苗mRNA-1345的上市申请。此前，公司已宣布mRNA-1345在关键3期试验中达到主要终点，疫苗在预防老年人发生RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。

此外，Moderna首个候选流感药物mRNA-1010在中期分析中没有累积足够的病例，没有达到3期研究预先指定的统计阈值，独立数据和安全监测委员会（DSMB）建议继续进行疗效随访。mRNA-1010是Moderna正在开发的5种流感候选疫苗之一，也是一款四价流感疫苗，可以预防甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria和乙型Yamagata流感病毒所致流感。与现有获批疫苗相较，此疫苗能够在人体内产生更多抵抗甲型流感病毒株H1N1和H3N2的抗体。

另外，Moderna还宣布了针对莱姆病的新开发候选疫苗mRNA-1982和mRNA-1975，这是公司首次将mRNA技术应用于细菌病原体，以及诺如病毒（肠道病毒）的五价mRNA-1405和三价候选疫苗mRNA-1403。

值得一提的是，在传染病疫苗的研发上，除了Moderna外，BioNTech/辉瑞的研发进度也很快速。在2022年，辉瑞宣布已开始其mRNA流感疫苗的3期临床试验，这是一款基于修饰的RNA的四价流感疫苗，将在美国招募大约25000名受试者参与这项3期临床试验。

不难看出，mRNA技术在新冠疫苗的开发方面获得了巨大的成功，也激发了mRNA技术在其他传染病疫苗开发方面的应用。随着3期临床的推进，也即将诞生全球首个传染病预防mRNA疫苗。

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递送技术，才是“护城河”

在mRNA的关键技术中，递送技术是mRNA企业发展的引擎，递送载体和相关技术成为各大mRNA厂商差异化创新的必争之地。大多数mRNA递送的方式需要将mRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，这些LNP由多种脂质组成，针对不同的递送方式，它们的配方需要进行优化，以获得最好的递送效果。

LNP是递送mRNA疗法的主要方式

图片来源：moderna

此前，Moderna公司已经针对肌肉注射，静脉输注和肿瘤内注射开发了不同的LNP配方。就在今年，Moderna宣布与GenerationBio达成战略合作协议。根据协议，Moderna可使用GenerationBio所开发的靶向肝脏ctLNP来递送ceDNA以推进其两个肝脏项目以及两个免疫细胞项目。

此外，Moderna将资助合作下的所有研发活动，并保留针对免疫细胞或肝脏第三个项目的选择权。GenerationBio将获得达4000万美元的预付款和3600万美元的股权投资，以及根据未来开发、监管与商业进展获得相应的里程碑款项。

据了解，GenerationBio成立于2016年，旨在利用一种新型细胞靶向脂质纳米颗粒（ctLNP）包裹着封闭DNA（ceDNA）递送基因片段，开发非病毒载体基因疗法。

早在2022年5月，Moderna也更新了最新的递送技术，针对肺部疾病的mRNA传递系统，通过新型LNP配方实现制剂通过吸入方式给药，能够靶向肺上皮细胞并驱动靶蛋白的高表达，以便最大限度地提高药物在肺局部的浓度。

目前Moderna已经和Vertex公司达成合作，开发表达CFTR的吸入式mRNA疗法VX-522，用于治疗囊性纤维化。2022年12月，VX-522的IND申请获FDA批准。

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进军“基因编辑”领域

2023年初，Moderna创始人在公开信上提出公司发展的新目标——“最大限度发挥mRNA疗法的潜力”，并在开年第一个季度通过“接二连三”的BD交易项目践行，其中明显的“大动作”便是进军“基因编辑”领域。

2月22日，Moderna与LifeEditTherapeutics宣布达成战略合作协议，将结合LifeEdit的专有基因编辑技术套件（包括碱基编辑）与Moderna的mRNA平台，以在体内推进针对一组选定的治疗目标的基因编辑疗法。

这代表着Moderna进军体内基因编辑的重要一步，而在此之前公司也已达成了多项关于“基因编辑”的合作：

◆2022年1月，Moderna与Carisma宣布建立合作关系，将Carisama的工程巨噬细胞技术与Moderna的mRNA和LNP技术相结合，以开发体内嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法。

◆2021年11月，Moderna宣布与Metagenomi达成一项战略研发合作，专注于推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用。此次合作将结合Metagenomi的新型CRISPR基因编辑工具，并利用Moderna的mRNA平台与脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，以开发针对严重遗传疾病患者的治愈性疗法。

在基因编辑领域频频落子的Moderna，后续战绩值得关注。

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结语

中心法则中重要一环的mRNA既是生物学的核心，也是未来生物医药产业发展的重磅潜力。随着技术的成熟、适应症的拓展、mRAN已经走在全新的时代，随着商业化价值的不断兑现，全球mRNA巨头也快速完成原始积累，加速扩张步伐。下一个风口即将到来，国内的mRNA新秀们又该走向何处呢？我们拭目以待。