根据《中国阿尔茨海默病2022报告》2019年全球阿尔茨海默病（AD）年龄标化患病率为682.5/10万，中国为788.3/10万，患病人群基数庞大，药物需求巨大。

1993-2003年获批的几款AD药物都只能缓解症状，无法有效减缓病程恶化。而2003-2021年期间以罗氏为代表的各大药厂入局，都遭遇了滑铁卢。可见，AD药物研发极具挑战性。

AD药物研发痛难点

机制未明确，治疗手段有限

迄今为止，AD病情仍然无法得到逆转。尽管全球AD药物的研发一直在持续进行，但能够进入最后赛道冲刺终点的药物却寥寥无几。

一方面，AD的发病机制非常复杂。尽管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假说、胆碱能假说、血管假说、炎症假说等多个发病机制理论，但AD的发病机制仍未完全阐明，没有定论。发病机制不明成为了药企研发巨痛。

另一方面，AD是一类临床异质性较大的疾病，同病异相、同相异病的现象极为明显。临床上除常见的记忆症状外，还有一部分患者存在视空间障碍、精神行为症状、失语失用等，疾病异质性也为疾病治疗增加了难度。

再者，AD具有家族性遗传性，但绝大多数均是散发的，属于一类多基因复杂性疾病。基因、环境等多种危险因素均能影响AD的发病。

AD药物研发困难重重，被称为医学“老大难”领域。从2003年起，近20年尚无AD治疗相关新药获得FDA批准，研发一度陷入瓶颈期。但近两年渤健、卫材和礼来等药企率先破局，带来了AD药物研发的希望曙光。

Leqembi与Donanemab的较量

谁才是优等生？

2001年，罗氏与生物技术公司MorphoSysAG达成合作，共同开发了AD候选药物gantenerumab，与已经获批的aducanumab目标一样，这款单抗旨在清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。

而gantenerumab的临床研发之路可谓是一波三折。2014年和2017年的两次III期试验均以失败告终。随之，包括礼来、辉瑞等，不看好淀粉样假说的声音越来越大。

而随着罗氏的gantenerumab于去年11月再次折戟FDA，阿尔茨海默病领域的竞争焦点落在了卫材/渤健的Leqembi（lecanemab）与礼来的Donanemab之间的双雄争霸上。

Leqembi和Donanemab均为靶向β淀粉样蛋白的单抗药物。

Leqembi是第一种也是唯一一种被证明可以降低阿尔茨海默病患者的疾病进展率并减缓其认知和功能下降的获批疗法。Leqembi已于今年7月获得FDA的全面批准。

5月4日，礼来宣布Donanemab治疗早期阿尔茨海默病的Ⅲ期临床研究达到了主要终点和关键次要终点，并表示将向FDA提交上市申请，有望于2023年年底获批。

据BioSpace网站消息，虽然可以从治疗的角度讨论这两种β淀粉样蛋白抗体，但业内专家一致认为，在没有头对头试验的情况下，无法对其疗效和安全性进行直接比较。Leqembi和Donanemab针对的患者群体略有不同，作用机制也各不相同，因而两者的治疗决策稍显复杂。

美国KOL社区的医生对这两款药物的评价也是难分伯仲，与之前的药物相比，Leqembi和Donanemab都是他们目前见过最好的AD药物。

表：Leqembi与Donanemab的3期临床试验数据

数据来源：BioSpace

有效性方面，LeqembiClarityAD临床试验的主要终点是全球认知和功能量表，即临床痴呆评分盒总和（CDR-SB）。试验结果表明，与安慰剂相比，Leqembi18个月时CDR-SB的临床下降减少27%。

在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状受试者中，与安慰剂相比，Donanemab使得阿尔茨海默病综合评定量表（iADRS）下降率降低22%，CDR-SB下降率降低29%。

在中低水平tau含量的受试者中，与安慰剂相比，Donanemab使得iADRS下降35%，CDR-SB下降36%。

在轻度认知障碍（中低度tau）患者中，iADRS和CDR-SB分别下降60%和46%。

安全性方面，主要值得关注的不良事件为淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。Leqembi三期试验中ARIA总发生率为21.3%，Donanemab为36.8%。从ARIA发生率数据上看，Leqembi则略胜一筹，因为它更安全，更受患者和临床医生青睐。

给药方案方面，Leqembi的给药频率为两周一次，Donanemab为每月一次。从患者依从性上比较而言，Donanemab是这局battle赢家。

另一方面，从Leqembi的Ⅱ期数据来看，Leqembi不仅能够清除淀粉样蛋白，还能够优先靶向淀粉样β蛋白原纤维。且进一步的持续治疗能够降低淀粉样蛋白和Tau水平。

这两项试验并非头对头，但就目前的四个方面的比拼来看，双方打成平手。

但值得注意的是，无论是Donanemab还是Leqembi，两者都只是在一定程度上延缓AD患者认知能力的恶化速度而非治愈。

300亿市场，谁将称霸

随着FDA于今年7月对Leqembi的传统批准，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CentersforMedicareandMedicaidServices）扩大了其覆盖范围，允许在临床试验之外凭处方购买Leqembi。

目前，经诊断患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆症，并有证据表明大脑中有β-淀粉样蛋白沉积的患者便可在市场上买到Leqembi。

覆盖范围扩大，意味着Leqembi的可及性大大增加，销售额自然也就水涨船高。

卫材发言人透露，预计到2024年3月31日（即该公司财年结束时），美国将有约1万名患者使用该药，并预计到2030年，Leqembi的全球年销售额将达到70亿美元。

此外，据MizuhoAmericas股票研究部董事总经理兼高级生物技术分析师SalimSyed预计，Leqembi和Donanemab的市场规模都将达到300亿美元左右，其中Leqembi的净销售额峰值将达到120亿美元。GlobalData公司则预测2023年至2028年Leqembi的销售额将达到129亿美元。

而如果Donanemab获批，医保覆盖标准有望扩展到Donanemab。如此一来，谁是AD药物市场领导者难下定论。

如此庞大的市场规模，除卫材和礼来外，强生/辉瑞、默沙东、罗氏等MNC也曾有过布局，但都相继失利。

2012年，强生/辉瑞的AD单抗药物bapineuzumab的III期临床试验宣告失败；2017年，默沙东宣布停止开发AD药物BACE抑制剂verubecestat。2018年，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestatII/III期临床试验。

国内药企布局方面，先声药业海外引进的口服小分子varoglutamstat，目前处于临床期，有效性和安全性已经初步验证；恒瑞医药的国产AD生物药SHR-1707目前进入了I期临床研究阶段；新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14，临床前研究表明能显着减少B淀粉样蛋白，目前处于I期阶段。

结语

AD赛道充满荆棘，渤健和礼来率先攀上高峰。尽管Donanemab尚未获批，但其向Leqembi发起的头对头试验可谓是来势汹汹。而Leqembi也不甘示弱，用积极临床数据展示了自己的有效性。因此，AD赛道领导者的较量目前难分胜负，或许要等到年底Donanemab获批结果公布才能见分晓。